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编译服务: 重大新药创制—研发动态 编译者: 杜慧 编译时间: Oct 23, 2019 点击量: 47

上皮间质转化(EMT)和肿瘤干细胞(CSC)的形成是推动肿瘤进展、治疗耐药性和肿瘤转移的两个重要过程。最近的实验表明,具有不同EMT和CSC表型的细胞在原发性肿瘤中存在空间分离。然而,在肿瘤微环境中产生这种时空动态的潜在机制在很大程度上仍未被探索。我们通过基于机制的动力学模型显示EMT诱导信号如TGF-β的扩散,以及通过Notch信号通路的EMT和CSC决策的非细胞自主控制,可以解释实验观察到的子集的不同定位在肿瘤中具有不同EMT表型的CSC。我们的模拟显示,更多的间充质干细胞位于侵袭性边缘,而杂交上皮/间充质(E/M)间充质干细胞位于肿瘤内部。此外,由于Notch-Jagged信号传导在调节EMT和干细胞中的作用,我们研究了促进Notch-Jagged信号传导的微环境因子。许多炎性细胞因子,如IL-6,可以促进锯齿状信号传导,可以(i)稳定杂交E/M表型,(ii)增加杂交E/M细胞空间邻近的可能性,(iii)扩大CSCs的比例。为了验证Notch-Jagged信号传导与干性之间的预测连接,我们在体外敲除了杂合E / M SUM149人乳腺癌细胞中的JAG1。JAG1的下调显著抑制了肿瘤细胞质的形成,证实Notch-Jagged信号传导在肿瘤进展中发挥的关键作用。我们的综合计算-实验框架揭示了EMT和CSCs时空动力学的基本原理。

 

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