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编译服务: 可再生能源 编译者: pengh 发布时间: Nov 15, 2019 点击量: 414

康奈尔大学兽医学院(Cornell University College of Veterinary medicine)分子医学助理教授冈瑟·霍洛皮特(Gunther Hollopeter)说,细胞用来吸收大分子的基本过程——内吞作用(endocy吞作用)的作用很像宇宙飞船上的气闸,但更容易被压住。自20世纪60年代以来,研究人员就一直在研究细胞是如何启动和完成内吞作用的,但在《eLife》杂志上发表的一篇新论文中,Hollopeter的实验室最终描述了细胞是如何关闭这一重要的细胞机制的。他们的发现并非没有争议。

“在我们的工作之前,人们没有意识到关闭这个过程的重要性,”Hollopeter说。内吞作用于神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、病毒感染、癌症和心血管疾病。“这就是为什么对我们来说了解这台机器是如何工作的很重要。如果我们能弄清楚如何调高或降低它,并在不同的器官系统中调整它,也许我们可以控制这些疾病的发展。”

内吞作用对所有类型细胞的日常功能都至关重要。”类型的细胞内吞作用研究是一个多用途工具使用它很适应,”爱德华·帕特洛说,研究生在何洛彼德实验室。例如,这个过程帮助确定细胞响应信号,告诉他们当生长和增殖,使神经元调节反应神经递质,使肝细胞去除血液中的胆固醇。

该系统在多细胞生物中非常重要,真菌、植物和动物几乎共享相同的分子机器来进行内吞作用。由于这种一致性,Hollopeter的团队使用模型生物秀丽隐杆线虫(一种很容易操作的微型蠕虫)来研究这个过程是如何进行的。它们会产生不同的突变,破坏内吞作用,导致独特的充满液体的脸颊看起来像面颊。通过弄清楚如何修复蠕虫的下颚和恢复内吞作用,他们可以拼凑出系统所需的蛋白质和它们扮演的角色。然后,研究人员利用从人和老鼠身上分离的蛋白质,验证了同样的规则也适用于其他动物。

在胞吞作用过程中,细胞在大分子下形成一个类似“毛皮窝”的东西,将大分子吞没,并将有效载荷夹在细胞内的膜腔内。“毛皮”实际上是一层被称为网格蛋白的支架蛋白。由于网格蛋白不能直接附着在细胞膜上,一种称为AP2的适应蛋白复合物首先转变为开放、活跃的状态,然后将支架连接到细胞膜上开始这一过程。

此前,Hollopeter的研究小组发现,FCHo蛋白在打开AP2的过程中起到了加速器的作用,而另一种蛋白NECAP则起到了刹车和关闭AP2的作用。在他们最新的工作中,该团队与加州大学圣地亚哥分校的显微镜专家理查德·贝克博士合作,用低温电子显微镜创建了一个显示NECAP如何与AP2相互作用的三维可视化图像。这项获得诺贝尔奖的技术包括对蛋白质进行快速冷冻,并使用高能电子束创造出令人难以置信的高分辨率图像。结果显示,NECAP的工作原理就像一袋薯片上的芯片剪辑。它附着在AP蛋白复合物的任何一侧,以钳住它并防止内吞作用。

研究人员还不清楚NECAP的作用是帮助回收网格蛋白,还是作为质量控制的一种形式关闭内吞作用。帕特洛说:“我们认为它要么在胞吞作用结束时发挥作用,要么在一开始就将其关闭,如果这个过程在错误的地点或错误的时间开始。”

这些新发现与其他内吞作用研究者的工作直接矛盾,他们最近也发表了一篇关于NECAP功能的论文。他们得出结论,NECAP起着加速而不是刹车的作用。但是Hollopeter和Partlow认为,内吞作用的某些组成部分还有待研究。

在他们目前的工作中,该小组正在研究一种新型的下颚蠕虫,以找出为什么破坏内吞作用会产生这些胖乎乎的脸颊。最近,Hollopeter和Baker从美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)获得了一笔为期5年的183万美元拨款,用于支持他们的工作,以识别和可视化与内吞作用有关的因素。

“很多人会说这已经解决了,我们知道我们需要知道的一切。但我们对内吞作用研究得越多,就越能认识到还有很多我们不知道的。”Hollopeter说。“我们可以利用我们的系统来研究蛋白质复合体是如何被调控的基本问题,这真是一个令人兴奋的机会。”

 

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