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编译服务: 人类遗传资源和特殊生物资源流失 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn 发布时间: May 18, 2020 点击量: 186

有些疾病表现出明显的性别偏见,在男性或女性中发生的频率更高,打击更重或引发不同的症状。

例如,自身免疫性疾病红斑狼疮和干燥综合征对女性的影响是男性的9倍,而精神分裂症对男性的影响更大,而且男性的症状往往比女性更严重。

同样,早期的报告显示,尽管感染率相似,但男性死于COVID-19的比例高于女性,就像之前爆发的SARS和MERS相关疾病一样。

几十年来,科学家们一直试图查明为什么某些疾病会有意想不到的性别偏见。行为可以发挥作用,但这只能解释问题的一部分。激素经常被激活,但它们究竟是如何造成这种差异的还不清楚。至于基因,在大多数疾病的X和Y性染色体上几乎没有找到答案。

现在,由哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员领导的研究工作,为在这些疾病中观察到的性别偏见提供了一个明确的遗传解释。

5月11日发表在《自然》杂志上的研究结果表明,男性体内与免疫有关的蛋白质含量越高,就越能抵御狼疮和干燥症,但同时也更容易患上精神分裂症。

这种蛋白质被称为补体成分4 (C4),由C4基因产生,标记细胞碎片,以便免疫细胞迅速清除。

该团队的主要发现:

无论性别,人类DNA中包含的C4基因的数量和类型的自然变异是导致这三种疾病发生的最大的常见遗传风险因素。最C4基因的人七次较少可能患系统性红斑狼疮,一种自身免疫性疾病,可以从轻微到危及生命,少和16倍可能患原发性干燥综合征、系统性自身免疫综合征的特点是眼睛干涩,口干,比最少的C4基因。相反,那些拥有最多C4基因的人患精神分裂症的可能性是正常人的1.6倍。

即使在具有相似补体基因的人群中,这些基因在男性体内产生的蛋白质也多于女性,这进一步扭曲了疾病的易感性和防护性。

该研究的第一作者诺兰·卡米塔基(Nolan Kamitaki)说:“性就像一个镜头,放大了遗传变异的影响。”他是哈佛大学医学院和布罗德商学院(HMS and Broad)史蒂芬·麦卡罗尔(Steven McCarroll)实验室的遗传学助理研究员。

“我们都知道疾病,女性或男性获得更多,但我们不知道为什么,”Steven McCarroll说谁是多萝西和弥尔顿传单HMS的生物医学和遗传学教授和一个研究所精神病学研究中心成员斯坦利广泛。“这项工作很令人兴奋,因为它给了我们生物学的第一个把柄。”

麦卡罗尔与伦敦大学国王学院的蒂莫西·维瑟共同撰写了这份研究报告。

虽然C4变异似乎对疾病风险有很大影响,但它只是影响疾病发展的许多遗传和环境因素之一。

该研究的结果为正在开发的调节补体系统的药物提供了信息,作者说。

麦卡罗尔说:“例如,研究人员需要确保降低补体系统功能的药物不会无意中增加自身免疫性疾病的风险。”“科学家们还需要考虑这样一种可能性,即这类药物可能对男性和女性患者有不同的帮助。”

在更广泛的层面上,这项研究为理解疾病中的性别差异提供了比以往更坚实的基础。

麦卡罗尔说:“从特定分子的角度来考虑带有性别偏见的疾病生物学,而不是笼统地提及‘荷尔蒙’,这很有帮助。”“我们现在意识到,补体系统塑造了各种疾病的脆弱性。”

细胞清洁工

2016年,由阿斯温·塞卡尔(Aswin Sekar)领导的研究人员发现,特定的C4基因变异是导致精神分裂症的最常见遗传风险因素,这一研究结果登上了国际新闻头条。塞卡尔曾是麦卡罗尔实验室(McCarroll lab)的成员,也是这项新研究的作者之一。

这项新研究表明,C4基因对携带者既有好处也有坏处,就像导致镰状细胞病的基因变异也能保护人们免受疟疾的侵害一样。

麦卡罗尔说:“C4基因变异伴随着不同器官系统脆弱性的增强和减弱的阴和阳。”

这些发现,结合早期工作的见解,提供了分子水平上可能发生的事情的见解。

当细胞受到损伤时,无论是晒伤还是感染,都会将其内容物泄露到周围的组织中。适应性免疫系统的细胞专门识别受损细胞周围的陌生分子,识别细胞核碎片。如果这些免疫细胞把这些漂浮物误认为是入侵的病原体,它们可能会对完全不是外来的物质发起攻击——这就是自体免疫的本质。

研究人员认为,补体蛋白有助于将这些泄露的分子标记为垃圾,以便在适应性免疫系统过于关注它们之前,被其他细胞迅速清除。然而,在补体蛋白水平较低的人群中,未收集的碎片停留的时间更长,适应性免疫细胞可能会混淆,认为碎片本身就是问题的原因。

作为这项新研究的一部分,Kamitaki和他的同事测量了589人的脑脊液和1844人的血浆中的补体蛋白水平。他们发现,年龄在20到50岁之间的女性样本中补体蛋白的含量明显低于同龄男性样本,补体蛋白不仅包括C4,还包括激活C4的C3。

Kamitaki说,在这个年龄段,红斑狼疮、干燥症和精神分裂症的脆弱性因性别不同而不同。

这一结果与其他研究小组此前的观察结果一致,即早期严重发病的红斑狼疮有时与补体蛋白完全缺乏有关,红斑狼疮的突然发作可能与补体蛋白水平下降有关,与红斑狼疮相关的一种常见基因变异会影响C3受体。

麦卡罗尔说:“这些都是医学上的提示。“人类遗传学有助于把这些线索结合起来。”

两个口味

大部分的研究结果来源于对1265人的全基因组以及6700名狼疮患者和11500名对照者的单核苷酸多态性(SNP)数据的分析。

C4基因和蛋白质有两种类型,C4A和C4B。研究人员发现,拥有更多的C4A基因副本和更高水平的C4A蛋白与更好地保护狼疮和干燥者有关,而C4B基因有显著但更温和的效果。另一方面,C4A与精神分裂症的风险增加有关,而C4B对这种疾病没有影响。

在男性中,C4A和C4B的常见组合产生红斑狼疮的风险14倍,干燥的风险31倍,而女性仅为6倍和15倍。

研究人员没有预料到基因的影响会如此强烈。

麦卡罗尔说:“罕见的变异往往会产生较大的遗传效应,而普通的基因变异通常影响较小。”“C4基因变异很常见,但在红斑狼疮和干燥者中影响很大。”

尽管如此,补体基因并不能完全解释红斑狼疮、干燥或精神分裂症的风险,这些疾病都不是完全由基因引起的。

“补体系统导致了性别偏见,但它只是众多基因和环境因素之一,”Kamitaki说。

答案的多样性

补体基因和另一类与免疫有关的基因,称为人类白细胞抗原或HLA基因,散布在人类基因组的同一复杂区段。人类白细胞抗原(HLA)变异已被证明会增加罹患其他自身免疫性疾病的风险,包括1型糖尿病、乳糜泻和风湿性关节炎。研究人员长期以来一直认为,狼疮和干燥症也会发生类似的情况。

然而,罪魁祸首仍然难以确定,因为HLA基因和C4基因的特定变异似乎总是在同一个人身上同时出现。

Kamitaki和他的同事通过分析几千名非裔美国人的DNA,克服了这个障碍。参与者的DNA中含有更多的补体和HLA基因的重组,这使得研究人员最终能够区分基因的贡献。

麦卡罗尔说:“现在很清楚是哪个基因导致了这一结果。”“这是非裔美国人研究参与者给科学的真正礼物。”

作者说,这一发现提供了进一步的证据,证明遗传学领域将从其研究的人群多样化中受益。

麦卡罗尔说:“这将有助于遗传学在欧洲祖先之外更有力地扩展,并从世界各地的遗传变异和祖先那里学习。”

“我们的论文显示了在大规模遗传研究中具有包容性的真正价值,”Vyse表示同意。“这篇论文解决了系统性红斑狼疮遗传学40年的争论,清楚地表明太少的C4和太多的HLA可以促进系统性自身免疫。”

作者说,C4变异可能导致尚未分析的其他疾病中基于性别的脆弱性。目前还不清楚C4是否与COVID-19的性别偏见有关。

麦卡罗尔说:“我们还不知道男性感染2019冠状病毒病的发病机制。”“补体分子在任何免疫或炎症情况下都可能很重要,在COVID-19中,免疫反应似乎可以成为某些患者恶性循环的一部分。但我们还不知道关键细节。”

补体基因的不同作用如何适用于具有双性特征的人还有待观察,双性特征也被称为性发育障碍或性发育差异,这些人并不总是符合教科书上对男性和女性的遗传或生物学定义。

麦卡罗尔说:“理解这一点很重要。

这项研究得到了国家人类基因组研究所、国家心理健康研究所、斯坦利中心、盖伊和圣托马斯NHS信托基金和伦敦国王学院的国家健康研究生物医学研究中心的支持。

这项研究包括精神病学基因组学会的精神分裂症工作组的参与。

改编自哈佛医学院发表的一篇文章。

 

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