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编译服务: 结核病防治 编译者: 李阳 编译时间: Apr 17, 2015 浏 览 量: 1

2012年12月,bedaquiline被美国FDA批准用于治疗耐药肺结核,并写入WHO指南。作为40多年来首个被批准的抗结核新药,bedaquiline可能缩短对药物敏感的结核病患者的治疗疗程,从而为耐药结核病患者带来希望。2015年第385卷第9966期发表于Lancet上的一篇文章(http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60523-7/abstract)着重探讨了bedaquiline的有效性、安全性及成为一线抗结核药物的可能性,以下将对其中的主要内容进行简要描述:

1. bedaquiline的有效性

目前抗结核治疗通常需要数月或者数年,给患者和医疗系统带来了巨大负担。根据耐药程度不同,耐药结核病的治愈率为11%至79%不等。但是,将bedaquiline作为耐药结核病甚至药敏结核病的常用药物仍有问题未得到解决。

通常,我们将治疗2个月的痰菌转阴作为治疗成功的替代指标。有研究表明加用bedaquiline的患者在第8周痰菌转阴率(47.6%)和第24周痰菌转阴率(81%)较加用安慰剂组高(第8周8.7%;第24周 65.2%)。

2. bedaquiline的安全性

bedaquiline相关药物不良反应包括肝毒性、QT时间延长、潜在的严重心律失常和细胞磷脂蓄积。

bedaquiline的长半衰期意味着这些不良反应将持续至停药后。最让人担心的是bedaquiline组的死亡率要高于安慰剂组。一项随机对照研究表明bedaquiline的死亡率为13%,而安慰剂组仅为2%。

3. bedaquiline能否成为一线抗结核药物?

(1)目前,bedaquiline作为二线抗结核药物的有益补充

使用bedaquiline治疗耐药结核病的安全性是个重要问题。然而,这个问题尚需结合其它治疗耐药结核方案毒性作用来综合考虑。目前有关bedaquiline安全性及有效性的数据相比其它抗结核药物有更多高质量的临床数据支持。

bedaquiline作为目前二线抗结核药物的重要补充,被美国FDA加速审批通过。但有些国家延缓了对bedaquiline的审批,致使很多耐药患者无法得到可能救命的治疗,或者只能使用疗效并不让人满意的药物。

bedaquiline治疗可能导致死亡风险的增加,使该药加入一线药物缩短治疗药敏肺结核疗程的试验面临巨大的伦理挑战。但需要同时衡量将bedaquiline与其它一线药物合用可能的获益(缩短抗结核治疗的疗程)以及可能的风险(目前临床试验提示的死亡及不良反应数据)。

(2)bedaquiline成为一线抗结核药物的可能性

目前各大结核病研究和药物研发机构正在努力寻找将药物敏感抗结核治疗从6个月缩短至4个月甚至更短的方法。

Janssen的1项2b期临床试验数据表明,在5种治疗耐药结核药物的基础上加用bedaquiline可加快2个月痰菌转阴,提示bedaquiline可缩短抗结核疗程。WHO指南提示在适当监测下,bedaquiline能够用于轻至中度肝损伤患者。

HBV、HCV感染,严重酗酒在许多结核病高发地区同样多见,包括东欧和南非。但是由于全世界监测不良反应的能力和标准不同,意味着肝毒性风险不明确的药物不宜作为一线抗结核药物。bedaquiline的长半衰期更是需要治疗完成后的毒性监测,这在资源有限地区更加困难。

(3)bedaquiline要成为一线抗结核药物仍存在的问题

目前已有安全、有效、价廉的一线抗结核药物,虽然长疗程可能会影响治疗依从性,但是在新药可能带来死亡风险的情况下,安全性和经济负担不能为缩短治疗时间让步。

但是,目前治疗结核病的有效药物仅有几个,使用bedaquiline可促进药敏和耐药结核病统一治疗方案的形成,从而简化治疗。在bedaquiline被用于缩短药敏肺结核的治疗前,仍有几个问题需要回答。

① 在目前登记使用和未来临床试验中使用bedaquiline的患者中,死亡率和死亡原因是否与之前的2期临床试验结果相同?是否与不使用bedaquiline的患者相同?副作用发生率与不使用bedaquiline的患者是否相同?

② 尽可能降低风险同时缩短治疗疗程的理想剂量是多少?

③ 多少不良反应的风险与bedaquiline的长半衰期有关?

④ 考虑到bedaquiline的长半衰期,治疗完成后需要监测多长时间?

⑤ 考虑到bedaquiline可能影响QT间期,是否需要事先排除QT间期异常患者?

总而言之,bedaquiline要成为一线抗结核药物仍有很长的路要走。CRAG曾要求在bedaquiline加入一线治疗之前,必须回答以上关于bedaquiline安全性的问题,否则将bedaquiline用于药物敏感肺结核临床试验将很难获批。

  
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