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  • 摘要:

    蚊子不仅是令人讨厌的夏季害虫——它们对世界上大多数人的健康构成了严重威胁。事实上,世界卫生组织称蚊子是“世界上最致命的动物之一”。

    为什么?蚊子携带并传播疾病给人类,每年导致数百万人死亡。最大的威胁是疟疾:每年有50万人死亡,仅非洲就因疟疾在卫生保健、生产力、投资和旅游方面损失120亿美元。然后是寨卡病毒、登革热、基孔肯雅热和黄热病——每一种病毒都由蚊子携带,每一种病毒都夺去了人类的生命和生计。

    但现在,生物技术有望帮助解决这一危机。解决办法在于对一小群蚊子进行基因改造,将它们释放到容易感染疟疾的地区。这些蚊子携带着一种致命的基因,这种基因会在幼虫成年前将其杀死,并将疟疾传染给其他人,这只会阻碍人类疾病的发展。

    Oxitec就是这样一家英国生物技术公司。在过去15年左右的时间里,该公司引入了Friendly™技术。Oxitec的最新结果支持了巴西的历史性成功,在一个小型试验中,一个地区的登革热病例减少了91%。他们的最新研究显示,蚊子的数量减少了96%,这一次使用了一种更有效的策略,针对的是叮咬产卵的雌性蚊子——尽管不咬卵的雄性蚊子得以生存和繁殖。从表面上看,这是一个巨大的成功。

    反转基因运动

    然而,Oxitec和其他公司正受到反转基因游说团体的猛烈抨击。根据基因扫盲项目(Genetic Literacy Project)的数据,仅在过去五年里,他们就花费了8.5亿美元,反对从我们给转基因食品贴上标签的方式,到从糖发酵而成的织物等一切东西。

    具有讽刺意味的是,这篇论文似乎很可能被撤回(或至少被高度修改),因为它夸大了对更强壮蚊子的预测。虽然关于幸存的外来蚊子和本地蚊子的基因混合的报道是有效的,但致死基因实际上并不存在——考虑到该基因的致命性,这是最有可能的结果。一个致命的基因在人群中自然会减少。

    但另一个需要考虑的问题是:从各方面考虑,什么时候根除疾病才是目标,这有关系吗?

    不作为的风险

    蚊子是绝对致命的,即使它们不是地球上最大的疾病负担。结核病可能导致更多人死亡(每年约130万人,而疟疾每年约45万人)。但是疟疾感染人数是这个数字的20倍。

    每年发生的2.19亿疟疾病例使低收入国家的GDP损失了相当大的一部分——受影响最严重的国家占GDP的1.3%——而在一项被广泛引用的关于疟疾经济负担的研究中,只有10%的疟疾减少与0.3%的增长相关。对乌干达来说,从根除疟疾中获得的经济收益大约为5000万美元。

    这还没有考虑到登革热和寨卡病毒等新出现的疾病。在巴西,Oxitec最近旨在减少埃及伊蚊数量的试验的重点是,在2019年的前6个月,有120万人感染了登革热,是2018年的6倍,相关死亡人数为388人。由同一只蚊子携带的寨卡病毒于2015年爆发,并在10%的病例中对受感染的母亲所生的婴儿产生了一系列影响。

    是的,释放Oxitec蚊子可能会对生态系统产生一些连锁反应。很可能会减少以幼虫为食的鱼类的猎物,或者减少一些以飞虫为食的鸟类的食物。然而,就更广泛的生态系统而言,蚊子并不是不可替代的,特别是像埃及伊蚊这样的害虫。除了三种主要导致人类疾病的蚊子之外,还有3000种蚊子。

    世界卫生组织(WHO)称埃及伊蚊“非常适应城市生活”,而且“更喜欢在人工容器中繁殖”。鉴于这一信息,使它更重要的是在广大民众中引起致命的基因可能存在这些昂贵的害虫,那么他们可能根除——一项民意似乎共享的研究人员调查了与去除相关的潜在环境成本就是带病原的蚊子最严重的物种。

    这一切都归结为成本/效益分析。某些转基因蚊子将转基因遗传给野生种群的风险,是否比数百万人感染出血热和疟疾、或婴儿出生时头小得不正常(小头畸形)的风险更严重?

    无论如何,我们都要采取措施减轻疾病负担。那么害虫控制的其他形式以及它们相对不加选择的、偏离目标的影响呢?

    自然是什么?

    Oxitec是一家负责释放转基因蚊子的公司,该公司一直都知道并明确表示,一些蚊子能够存活下来,繁殖并传递它们的基因。他们还采取了措施,以确保携带致命基因的群体最终走上他们的宿命之路。

    事实上,他们最新的蚊子是为了将基因传递给野生种群,这一次是为了逆转自然发生的遗传机制,这种机制使蚊子对诸如避蚊胺之类的杀虫剂产生抗药性。(顺便说一句,疟原虫本身的多重耐药性也在增加)。

    为了让我们大家安心,有必要指出的是,大自然比Oxitec公司所做的还要古怪。蚊子有自己的强制绝育方式,雄性虎蚊(白纹伊蚊属)可以与雌性埃及伊蚊交配并使其绝育。

    寨卡病毒和登革热等疾病首先出现在巴西,这一事实证明,我们已经尽可能地远离了“自然”的含义。寨卡病毒是由一名来自法属波利尼西亚的旅行者传播的。它到巴西的唯一途径是乘飞机。

    不仅仅是寨卡病毒以这种方式在全球传播。突然出现的疾病在左、右、中四处出现,控制它们不是一件容易的事。世界卫生组织十多年前就警告我们,传染病正以前所未有的速度出现。(西尼罗河病毒就是一个例子,这是一种由蚊子传播的疾病,1937年首次在乌干达发现,1999年夏天在纽约发现。这种现象在加州正变得越来越普遍,并将很快蔓延到硅谷和旧金山的生物技术地区。

    这并不奇怪。我们生活在一个全球联系紧密的世界,人口迅速增长,是病原体(从病毒和细菌到疟疾寄生虫)出现、混合和传播的温床,这意味着我们需要高度创新的现代解决方案来控制它们。这是一场进化上的军备竞赛,我们需要所有能找到的工具。如果其中一种基因恰好包含能成功消灭当地致病蚊子种群的致命基因,那就随它去吧。

    蚊媒疾病已经威胁到全球一半的人口。随着气候变暖,蚊子的数量增多,这些疾病可能会传播到另外10亿人身上。

    显然,我们目前的控制方法还不足以阻止每年2.19亿人患上疟疾,或越来越多的人患上并死于登革热和其他疾病。问题不在于基因逃逸,而在于根除蚊子及其疾病的难度。

    我们必须谨慎地推进新的基因工程技术,但我们也必须权衡不作为的风险:每年有数亿人——大多数是儿童——不必要地死亡、生病或遭受基因缺陷。转基因蚊子是我们可以做的。

    那么你想要什么:转基因蚊子还是垂死的婴儿?

    致谢:感谢Peter Bickerton在本文中提供的额外研究和报告。

    ——文章发布于2019年10月27日

    来源机构: 美国SynBioBeta公司 | 点击量:130
  • 2   2019-11-07 免疫学 (编译服务:人类遗传资源和特殊生物资源流失)     
    摘要:

    基因组学的进步,以及在细胞建模和基因测序领域的全球合作努力,使科学家对免疫系统在疾病进展和治疗中的关键作用给予了赞赏。免疫细胞和反应确实已显示出在疾病的初期发展,疾病进展的加速和抑制以及对治疗干预的生理反应中的作用,甚至可能是疾病本身的决定性特征,正如我们在自身免疫性疾病和癌症。

    博德研究所的免疫学计划旨在明确定义在健康和疾病状态中都起着核心作用的免疫过程。它补充了广泛的现有计划,这些计划侧重于具有强大免疫基础的疾病,例如癌症生物学,神经变性和精神疾病以及传染病。该计划汇集了具有不同背景和共同兴趣的教师,以促进在项目和组织研讨会上的创造性合作。

    该计划的目标是定义特定过程中涉及的特定免疫细胞,表征这些细胞如何参与器官内的直接环境,并了解这些细胞如何与循环因子相互作用。通过这种严格而系统的方法,研究人员将绘制出前所未有的免疫功能图谱,从而为潜在的治疗干预奠定基础。

    来源机构: 哈佛-麻省理工学院Broad研究所 | 点击量:601
  • 摘要:

    欢迎来到2019年11月1日的研究综述报告,这是Broad Institute的科学家及其合作者发表的近期研究的重复快照。

    在地图上放置视网膜

    全基因组关联研究发现了与年龄相关性黄斑变性(AMD)相关的变异体,但尚不清楚它们在哪种细胞类型中起作用。由Madhvi Menon,Shahin Mohammadi,Jose Davila-Velderrain,Brian Hafler和准成员Manolis Kellis领导的Epigenomics Programme和MIT领导的一个团队,生成了人类视网膜的第一个单细胞转录组图谱。该地图集在《自然通讯》中进行了概述,概述了所有主要的视网膜细胞类型和相应的基因表达特征,揭示了人类视网膜胶质的多样性。 GWAS基因座的富集突出显示胶质细胞,血管细胞和视锥细胞感光细胞可能是AMD风险的驱动因素。这项研究证明了单细胞RNA测序如何识别复杂遗传疾病的细胞类型。

    调节小鼠中的组蛋白甲基化

    翻译后组蛋白修饰被认为可以通过改变基因表达来帮助调节细胞分化,但是研究人员缺乏研究特定修饰的生物学功能的良好工具。 Epigenomics Programme和哈佛干细胞研究所的准成员Konrad Hochedlinger及其同事开发了一种小鼠模型,该模型表达可诱导的组蛋白H3赖氨酸-蛋氨酸(K-to-M)突变,该突变可抑制特定位点的甲基化。表达H3K36M突变的小鼠发展为严重贫血,伴有红细胞生成停止和快速致死性。那些具有H3K9M突变的人存活了长达一年,但在血细胞发育中表现出其他缺陷,有些人后来死于T细胞白血病/淋巴瘤。在自然细胞生物学中阅读更多内容。

    深入探讨DNMDP

    广为人知的一种化合物被称为DNMDP,可以杀死癌细胞中PDE3A和SLFN12酶的高表达,但是其化学结构使其不适用于治疗性开发。由蒂莫西·刘易斯(Timothy Lewis)和癌症研究计划的成员Matthew Meyerson以及达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)领导的团队现在描述了他们寻找更适合体内测试的类似化合物的过程。研究人员发现并进一步优化了几种候选药物,从而提高了它们的药效并改善了它们的药理特性。这些化合物之一BRD9500在黑色素瘤的小鼠模型中显示出良好的活性。阅读ACS药物化学快报中的全文。

    潜伏在血管中

    如果它们在循环中扩散,则在静脉中形成的血块可能是致命的,但对这种常见的血管疾病(称为静脉血栓栓塞症(VTE))的了解还很少。在医学和种群遗传学计划以及麻萨诸塞州总医院和波士顿VA Healthcare System的Derek Klarin和准成员Pradeep Natajaran的带领下,在Nature Genetics中进行了一项大型遗传研究,研究了来自650000人的数据,并发现了与该条件使已知区域的数量增加了两倍。该团队还开发了一个多基因评分,将5%的研究人群标记为未来VTE风险增加了2到3倍。阅读广泛的新闻报道。

    来源机构: 哈佛-麻省理工学院Broad研究所 | 点击量:335
  • 摘要:

    静脉血液凝结是一种常见的血管疾病,如心脏病发作和中风,是一种称为静脉血栓栓塞症(VTE)的疾病,但尚未得到充分研究。已知涉及遗传,但是只有大约十二个基因组区域与该病有关。现在,由麻省理工学院和哈佛大学,马萨诸塞州总医院(MGH)和美国退伍军人事务部(VA)波士顿医疗系统的研究人员领导的一项有关VTE的大型基因研究,发现了基因组中的22个新区域这种病。研究小组还开发了一种遗传评分,有一天可以用来识别患该病最高风险的患者。

    一种更准确的预测谁的风险更高的方法可以更好地确保只有风险最高的患者才能接受VTE的预防性治疗,即血液稀释药物,这种药物可能使患者容易发生大量出血。

    这项研究发表在2019年11月的《自然遗传学》上,分析了超过65万人的遗传数据,发现基因组中的33个位置(其中22个以前未知)可能在该疾病中起作用。研究小组还揭示了与其他形式的血管疾病的某些遗传重叠,这一见解可以帮助引发新的,更安全的治疗方法的开发。

    资深作者Pradeep Natarajan说:“就我们研究的个体的数量和多样性以及与VTE相关的遗传变异数量而言,我们的研究代表了VTE遗传发现方面的重要一步。” Broad Institute的副会员,MGH的预防心脏病学主任。

    在静脉中潜伏

    在VTE中,血液凝块通常在腿部的深静脉中形成。然后,如果它们通过血液流向肺部,它们可能会移位并可能致命。吸烟,癌症,怀孕,久坐不动以及近期住院均与VTE有关。仅在美国,每年就有超过500,000名住院成年人患上这种疾病。

    先前的研究发现了少数与VTE相关的遗传变异。特别是两种-一种在凝血因子V的凝血因子基因中,另一种在凝血酶原基因中-每一种都会使VTE风险增加2到3倍,大约占总人口的1-3%。

    为了寻找更多的VTE基因组区域,Nataarajan和他的同事进行了全基因组关联研究(GWAS)。研究人员包括Broad研究机构,VA波士顿医疗保健系统,马萨诸塞州总医院和佛罗里达大学医学院的第一作者Derek Klarin,以及下士Michael Crescenz VA医疗中心和医学博士的共同资深作者Scott Damrauer。宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院的研究来自两个大型生物库的数据:英国生物库和百万老兵计划。他们的初步分析涉及大约1300万个DNA变异和650,00个人,包括VTE患者和健康对照。为了验证他们的发现,研究人员还使用了第三批来自VTE患者的180,000多个样本和来自INVENT联盟的无病对照。

    在新发现的与VTE相关的基因组区域中,许多位于与凝血相关的基因内或附近。其他地区的角色未知。

    风险预测

    为了试图预测谁将更可能发展为VTE,研究人员开发了一个多基因风险评分,他们根据将近300个遗传变异造成的风险进行了计算。他们从计算中排除了因子V和凝血酶原基因中已知的VTE危险因素,以查看他们是否可以根据遗传易感性识别出更多的高危患者。然后,该团队使用“百万老兵计划”和“妇女健康计划”的其他数据测试了该分数。

    多基因评分将5%的研究人群标记为VTE风险增加了2到3倍。这些人群的风险水平与因子V莱顿或凝血酶原突变的人群相似,但代表的人群更大,这表明多基因评分可能比目前的方法将更多的患者确定为VTE的遗传高危患者。

    Natarajan强调,他的团队的多基因评分是一种研究工具,需要进一步研究才能用于临床。

    他和他的同事还发现,与VTE相关的某些遗传变异与与其他血管疾病(如冠状动脉疾病,外周动脉疾病和中风)相关的遗传变异相同。这一发现可能解释了为什么在一些他汀类药物临床试验的二次分析中已显示出有效降低心脏病风险的称为他汀类药物的降低LDL胆固醇的药物可降低VTE风险。

    纳塔拉然说:“我认为这里有一个重要的机会,可以用于未来的工作,尤其是与所有这些条件重叠的遗传变异,可以开发出对多种疾病有效的最大有效疗法。” “这可能涉及抗凝作用,甚至可能涉及降低LDL胆固醇等更安全的策略。”

    来源机构: 哈佛-麻省理工学院Broad研究所 | 点击量:122
  • 摘要:

    结核病(TB)可以治愈,但与其他任何传染病相比,它在全世界造成的死亡人数更多。在非洲和亚洲,多达三分之一的活动性结核病患者没有得到诊断和治疗,这进一步加剧了疾病的传播,并强调需要更好,更简单的诊断测试。

    现在,由麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所,哈佛大学怀斯研究所以及布里格姆妇女医院的科学家领导的国际研究小组开发了一种基于血液的检测方法,可以准确地将活动性结核病风险增加的患者与可能在非洲,亚洲和南美等地域不同的地区还有其他肺部疾病。

    在《科学转化医学》中的一篇论文中描述的这项新测试接近了世界卫生组织(WHO)为结核病分类测试建立的性能标准。这项研究也是向简单,低成本的血液检查迈出的关键一步,该检查可在任何地方(包括低收入地区)使用,以对怀疑患有活动性结核病的患者进行分类。

    “迫切需要对结核病进行现场部署的检测,这种检测不需要大量的实验室或其他基础设施,可以被全球各地的医疗服务提供者使用,并可以对血液样本进行分层,以对高危人群进行分层或做出明确的诊断。”资深作者迈克尔·吉列(Michael Gillette)说,他是布罗德研究所的资深科学家,麻省总医院的重症监护医师。 “我们还没有到达那里,但是我们的研究使我们从根本上更加接近那个目标。

    快速诊断仍然是一项重大挑战,尤其是在资源匮乏的地区和结核感染率高的地区,因为当前的结核病检测要么依赖昂贵的实验室设备,要么依赖易于出错且缓慢产生结果的数十年历史的方法。 。而且,当前的主要方法需要痰样品,这对于年幼的儿童和免疫功能低下的患者可能很难提供。一些血液检查试图快速识别出最有可能患有结核病并应接受进一步检查的患者,但这些检查不够准确。

    为了应对这些挑战,吉列和他的同事们,包括博德研究所蛋白质组学平台主任史蒂文·卡尔,以及布莱根妇女医院和哈佛大学怀斯学院的合著者戴维·沃尔特,着手开发一种简单的血液测试可以将结核病与其他更常见的症状相似的疾病(例如肺炎)区分开来。通过确定最有可能患该病的患者,然后可以接受其他更明确的诊断测试,该测试可能会降低结核病检测的门槛。

    卡尔说:“血液中含有人体中的大多数蛋白质。” “因此,在很大程度上,这是一次钓鱼探险,我们试图寻找表明结核病存在的蛋白质信号。”

    该团队从一组可能的嫌疑人开始搜索:47种不同的免疫系统信号蛋白以及其他感染和炎症标志物。研究人员测量了菲律宾和坦桑尼亚患者的血液样本中这些蛋白质的水平,其中有199人患有活动性结核病,有188人患有其他结核样疾病。对患者样本的这些测量是十年前首次启动的另一个全球健康项目的一部分,该项目由比尔和梅琳达·盖茨基金会资助。

    作者使用了一种基于抗体的方法来测量蛋白质,因为抗体是许多当前临床测试的关键部分,这些抗体可以将测试配置为用于医疗机构,而无需先进的设备。

    吉列特及其同事,包括博德研究所(现为True North Bio)的第一作者拉什迪·艾哈迈德(Rushdy Ahmad),使用机器学习算法从最初的47个蛋白质组中提取了数据,以部分查找与蛋白质最相关的蛋白质活动性结核病。

    研究人员将蛋白质清单缩小为四种炎症标记:白介素6(IL-6),IL-8,IL-18和血管内皮生长因子。研究小组还添加了第五种蛋白质标记物,即一种抗结核蛋白Ag85B的抗体,从而提高了专家组在后续测试中的准确性。

    为了进一步提高专家组的绩效,研究小组转用了一种新的基于抗体的技术,称为Simoa,该技术由Walt和他的同事首创。高度敏感的技术利用单分子阵列来检测比传统方法低得多的蛋白质。

    来源机构: 哈佛-麻省理工学院Broad研究所 | 点击量:33
  • 摘要:

    欢迎来到2019年10月18日的研究综述报告,这是Broad Institute的科学家及其合作者发表的近期研究的重复快照。

    通过更大的遗传多样性改善生物学

    GWAS数据集中的祖先多样性水平较低,可能会限制科学家对疾病生物学的了解,并加剧全球健康差异。斯坦利精神病学研究中心的黄海亮和他的同事在《细胞》杂志的一篇入门文章中,概述了研究方法上的陷阱以及对那些研究来自更多不同人群的数据的建议。这些考虑因素包括基因分型技术,数据质量控制标准,统计方法等等。作者还提供了各种全基因组序列数据来源的目录,并描述了需要改进分析方法的领域。在此新闻稿中,阅读更多来自弗吉尼亚联邦大学的新闻。

    获得它的GIST

    大多数胃肠道间质瘤(GIST,一种常见的胃肠道癌)可以用靶向激酶抑制剂治疗,但是大约有10%到20%的人缺乏必要的突变。在《自然》杂志上,威廉·弗拉瓦汉(William Flavahan),约坦·德勒(Yotam Drier),萨拉成员约翰·史东(Sarah Johnstone),表观基因组学计划主任布拉德利·伯恩斯坦(Bradley Bernstein)及其同事表明,其中一些肿瘤具有表观遗传学改变,这些改变打破了基因组中的结构障碍,从而使基因远离其他基因的增强子( “打开”开关)。分子错误激活了称为FGF4的致癌基因,并使肿瘤易受称为FGFR抑制剂的药物的影响,无论是单独使用还是与标准GIST治疗舒尼替尼一起使用。在马萨诸塞州综合医院的新闻稿中了解更多信息。

    一两拳给肿瘤

    弥漫性固有桥神经胶质瘤(DIPG)(一种无法治愈的小儿癌症)中的染色质调节发生改变。包括杰米·阿纳斯塔斯(Jamie Anastas)(波士顿儿童医院/ HMS),准成员Mariella Filbin和Yang Shi以及核心研究所成员和癌症计划主任Todd Golub在内的一个团队使用CRISPR筛选显示了抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)使细胞对脱甲基酶LSD1敏感。他们在《癌细胞》杂志上的报道显示,Corin是HDAC和LSD1的双重抑制剂,在体外和异种移植物中均能有效抑制DIPG的生长。它会引起转录变化,与患者的生存时间增加有关,这表明表观遗传学疗法可以帮助治疗这些肿瘤。

    基因组的基因计数:仍在上升

    解密人类基因组所面临的主要挑战是精确识别包含蛋白质编码序列的所有区域。由机器学习工具PhyloCSF比较多个物种的基因组以预测功能性,保守的蛋白质编码序列,由Irwin Jungreis,副成员Manolis Kellis和同事领导的小组报告了对人类蛋白质编码DNA的新见解,老鼠,鸡,苍蝇,蠕虫和蚊子的基因组。在他们的发现中,研究人员报告了70个以前未检测到的蛋白质编码基因,并揭示了118个GWAS变体以前被认为是非编码的,实际上是在改变蛋白质。阅读Genome Research中的完整故事。

    现在正在筛选:基于图像的表型

    科学家利用基因筛选扰动哺乳动物细胞中的基因,以了解这些基因的作用。汇集的屏幕采用相同的方法,可以按常规缩放以分析更多的遗传扰动,但与成像不兼容,因此无法同时对许多细胞特征进行高分辨率测量。大卫·费尔德曼(David Feldman),阿夫塔·辛格(Avtar Singh),核心研究所成员保罗·布莱尼(Paul Blainey)及其同事开发了一项新技术,该技术将大规模的混合遗传筛选与基于图像的表型结合起来,以研究基因如何影响复杂的细胞过程,并正在继续开发和应用该方法。通过与癌症计划,成像平台,克拉曼细胞天文台和斯坦利中心的合作。

    来源机构: 哈佛-麻省理工学院Broad研究所 | 点击量:30
  • 摘要:

    精确编辑活细胞基因组的能力具有巨大的潜力,可以加快生命科学研究,改善生物技术甚至治疗人类疾病。

    用于基因组编辑的方法-主要是锌指核酸酶和类似转录激活因子的效应器(TALE)核酸酶-已经存在了几年,但是在2013年,被首次设计的CRISPR-Cas9系统的效率,有效性和精度迅速使它们黯然失色。博德研究所(Broad Institute)和麻省理工学院(MIT)的张峰(Feng Zhang)利用其进行哺乳动物基因组编辑。

    CRISPR系统

    像锌指和TALE一样,CRISPR系统也是天然产物。然而,CRISPR-Cas在一个关键方面与锌指和TALE不同,这使其在基因组编辑应用中具有优势:而锌指和TALE通过直接的蛋白质-DNA相互作用与DNA结合,需要针对每个新靶点重新设计蛋白质DNA位点,CRISPR-Cas通过小的RNA可以实现靶标特异性,可以很容易地将其交换为靶向新位点的其他RNA。

    在自然界中,CRISPR-Cas系统可帮助细菌防御攻击性病毒(称为噬菌体或噬菌体)。它们由两个组件组成,CRISPR(聚簇的,规则间隔的回文重复序列)阵列和Cas(与CRISPR相关的)蛋白。 CRISPR序列可阻止细菌从入侵的噬菌体复制而来的短片段DNA,从而保留了过去攻击它们的病毒的记忆。然后将这些序列转录为短RNA,将Cas蛋白引导至匹配的病毒序列。 Cas蛋白通过切割来破坏匹配的病毒DNA。自然界中存在许多不同类型的CRISPR-Cas系统,它们的组成各不相同。 CRISPR-Cas9系统仅使用一种蛋白质Cas9来发现并破坏目标DNA。在2015年,Zhang和同事成功地利用了另一个名为CRISPR-Cpf1的系统,它具有用于更简单,更精确的基因组工程的潜力。

    工程CRISPR工具箱

    2011年初,张峰刚刚在Broad大学和MIT成立了自己的研究小组,在那里他是McGovern脑科学研究所的研究员,并且是脑与认知科学和生物工程系的教职员工。在广泛会议的一次科学会议上了解了现有的CRISPR研究之后,他很快意识到具有单个RNA引导蛋白的系统可能会改变基因组编辑技术。他已经在研究DNA靶向方法,并曾作为哈佛的初级研究员帮助开发TALE系统。该系统可以靶向并激活哺乳动物基因组中的基因。

    Zhang和他的团队专注于利用CRISPR-Cas9在人类细胞中使用。 2013年1月,他报告了在人类细胞中基于Cas9的基因组编辑的首次成功演示,该论文已成为被引用最多的CRISPR论文(Cong等,Science,2013)。哈佛大学乔治·丘奇实验室的研究人员在同一期《科学》上也报道了类似的发现(Mali等,《科学》,2013年)。 Zhang和Church的论文表明,Cas9可以靶向人类基因组中的特定位置,并在那里切割DNA。然后通过插入由研究人员提供的新的DNA片段修复被切割的DNA,从而基本上实现了人类基因组的“查找和替换”功能。

    2015年9月,Zhang和合作伙伴介绍了另一种系统Cpf1,该系统似乎对研究和治疗具有重要意义。 Cpf1系统更简单,因为它仅需要一个RNA。 Cpf1酶也比标准SpCas9小,从而更易于传递到细胞和组织中。

    来源机构: 哈佛-麻省理工学院Broad研究所 | 点击量:81
  • 摘要:

    人类细胞图集项目汇集了生物学家,临床医生,技术人员,物理学家,计算科学家,软件工程师和数学家组成的国际社区。 这个由不同专业知识的科学家组成的社区拥有共同的目标,即创建所有人类细胞的全面参考图谱,作为了解人类健康以及诊断,监测和治疗疾病的基础。 如果没有不同细胞类型的图谱,它们在体内的位置以及它们表达的基因,我们将无法描述所有的细胞活动并无法理解指导它们的生物学网络。 最近,诸如单细胞基因组学之类的新工具首次使这一目标得以实现。

    全面的细胞图谱将使对人体中所有类型甚至亚型的细胞进行分类,识别它们在体内的位置,甚至区分不同的分化阶段和细胞状态(例如免疫细胞激活)成为可能。地图集还使研究人员可以绘制细胞谱系图,例如从骨髓中追溯到红血球直至其干细胞起源。

    细胞图谱具有将我们的生物医学方法转变的潜力。这将有助于识别不同疾病的标记和特征,发现用于治疗干预的新靶标,并提供体内人类生物学的直接视图,从而消除了细胞培养的失真方面。

    广泛的新闻发布和新闻报道

    国际人类细胞图集计划正在进行中

    本周在伦敦举行的一次国际会议上,正在讨论一项雄心勃勃的全球倡议,以创建人类细胞图集-将人体中的每个细胞描述为参考图,以加快生物医学科学的发展。最终,《人类细胞图谱》将彻底改变医生和研究人员如何理解,诊断和治疗疾病。

    国际人类细胞图谱发布了战略蓝图;宣布前一百万个细胞的数据

    蓝图描述了对人体中每个细胞进行分类的途径。细胞数据发布,可供研究社区使用。

    Human Cell Atlas迈出了了解人类早期发育的第一步

    从一系列人类组织中测序出的前250,000个发育细胞。

    研究人员在“人类细胞图集”在线门户网站上发布了半百万个人类免疫细胞的遗传图谱

    在发布之前,研究人员可以在Data Coordination Platform的预览版上编译原始数据并使其公开访问。

    研究人员发现新型肺细胞,对囊性纤维化的重要见解

    在人体组织中经过验证的对小鼠气道细胞的全面单细胞分析显示了对理解肺部疾病至关重要的分子细节。

    单细胞图谱揭示了溃疡性结肠炎的潜在基础

    成千上万的结肠细胞为炎症性肠病出了什么问题以及为什么某些患者对药物没有反应的原因提供了新的线索。

    来源机构: 哈佛-麻省理工学院Broad研究所 | 点击量:78
  • 摘要:

    精神分裂症是一种高度可遗传的精神疾病,其特征为幻觉,情绪低落和认知功能下降。 在过去的六十年中,该疾病的药物开发方面几乎没有创新,这种疾病折磨着大约百分之一的成年人,目前可用的药物仅能解决其中一种症状(精神病),而不是使人衰弱的认知障碍。 精神分裂症的分子和细胞基础还没有被很好地理解。 在细胞,动物或人体组织中尚无良好的精神分裂症模型,因此传统的科学方法无法用于阐明这种疾病。

    博德研究所斯坦利精神病学研究中心的科学家们开发并采用了最先进的基因组分析方法,以识别精神分裂症的遗传危险因素,并发现新颖的生化途径和新的药物发现靶标。广泛的科学家继续与全球研究人员合作,从成千上万的精神分裂症和健康对照患者中收集遗传物质。通过分析这些人群,他们能够识别出导致精神分裂症风险的常见和罕见突变,从而阐明了所涉及的生物途径。

    2014年7月,由来自Broad Institute的研究人员和全球其他数十个机构的研究人员进行的跨国合作,宣布了迄今为止针对任何精神疾病发表的最大基因组研究的结果。 《全基因组关联研究》(GWAS)的发现发表在《自然》杂志上,描述了基因组中与精神分裂症风险相关的100多个位置,而几年前只有少数几个已知这一点,并指出了生物学机制和途径可能是疾病的基础。这项研究是精神基因组学协会精神分裂症工作组数年工作的结果,该组织是一家国际性,多机构合作组织,成立于2007年,旨在对精神疾病的遗传数据进行大规模分析。

    2016年1月,由斯坦利中心,哈佛医学院和波士顿儿童医院的科学家领导的一项具有里程碑意义的研究发现了遗传证据,表明精神分裂症可能部分是由于晚期突触过度修剪或大脑神经元之间的连接消除所致。青春期,精神分裂症症状的典型发作期。这项工作代表了该疾病首次通过遗传学证据与特定基因(称为补体成分4(C4)的免疫分子)和生物学过程相关联,从而消除了发育中的大脑中的神经元联系,称为突触修剪。这项研究表明,史丹利中心(Stanley Center)的慈善捐助得到了支持,该研究表明,过度或长期的突触修剪可能导致精神分裂症的发展。

    来源机构: 哈佛-麻省理工学院Broad研究所 | 点击量:27
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    本评论是新兴技术系列的一部分。请阅读前一篇关于网络安全和新兴技术局的文章。

    冷战时期的军备控制协议面临两个困境。首先,它们不包括制造下一代武器的新兴技术。第二,中国不是其中大多数的缔约国,因此在武器发展方面不受限制。从这个角度看,对里根时代《中程核力量条约》(中程核力量条约)结束的关切忽视了认为该条约不再有意义的考虑。

    在美国商务部发布的一系列新兴技术(摸彩袋的技术在不同的发展阶段),有一些适合控制在现有的防扩散安排下,如特超音速或一些生物技术,但这些不扩散协议限制转让,不使用新兴技术。其他新兴技术可能会创造一种破坏稳定的军事优势,但我们没有讨论这些技术的场所,甚至也没有达成协议,即在具体的军事应用之前,应该与潜在的对手讨论这些技术。

    眼下的问题涉及导弹。在过去的十年中,中国在某些中程导弹上的能力已经超过了美国,部分原因是INF条约对美国的限制,而对中国则没有。中国已经开发了能够击垮美国防御系统的系统。中国在新型武器、高超音速打击飞行器的研发方面可能已经超过了美国,而且可能在部署此类系统的几个月内就会超过美国。俄罗斯也同样开发和部署了先进的中程导弹。

    超音速武器是指比音速快很多倍的武器。Hypersonics是美国希望限制转让的“新兴”技术之一,但中国已经拥有相当发达的能力,他们已经追求了十多年,取得了一些成功。他们不需要我们。俄罗斯还在研发高超音速武器,这可能与美国正在建造的武器相媲美——这是俄罗斯开发各种外来武器的更大努力的一部分。

    许多分析人士都对这项技术可能带来的不稳定影响发表了评论。高超音速系统的巨大速度使他们更容易逃避防御。美国船只和设施在撞击前只有几分钟的预警时间。即使是常规弹头,其效果也可能是毁灭性的。一个精明的对手(中国也是精明的)将会通过发射多枚导弹来击溃防御方。上世纪40年代的经验表明,防御将是多么困难。当时,对单个目标同时发射20枚或20枚以上的鱼雷是一种正常而成功的战术。虽然美国的目标可能可以防御一到两枚来袭的导弹,但他们会发现很难防御大量来袭的导弹。如果高超音速飞行器使用某种附加的机载情报,这将提高它们识别目标的能力,弥补规避机动的不足,以及它们自身对防御的规避。高超音速导弹将成为一个强大的对手,而这是中国不需要我们推进的另一个领域。

    十多年前,美国和中国(以及俄罗斯)之间能力差距的警告信号就已经很明显了。俄罗斯人比中国表现得更明显,比如在2007年,弗拉基米尔•普京(Vladimir Putin)曾表示,中导条约已经过时,应该重新修订。中国毫不掩饰其导弹计划,不受条约约束。美国直到现在才对俄罗斯和中国的事态发展作出反应,这使它处于不利地位。

    俄罗斯和中国都可能声称他们的新武器计划是对美国技术发展的反应。美国拥有精确制导弹药、远程打击能力、无人驾驶飞行器、网络攻击以及创造新战略能力的军事太空计划。俄罗斯和中国都担心,先进的常规武器、网络攻击和太空资产的组合,将使美国能够先发制人地打击它们的核力量和其他高价值目标。他们认为,美国可以在不使用核武器的情况下达到战略效果,绕过他们的核威慑能力,贬低俄罗斯和中国的战略力量。这些都是几十年前的新兴技术,当时美国的技术领先地位无可争议。不出所料,我们的对手对这一优势做出了反应,虽然他们花了数年时间,但他们正在关键领域迎头赶上。例如,国防部的一些消息来源认为,隐形能力可能在十年内被对手的技术削弱。美国对自己在技术上的领先地位过于自信(或过于自满),如今这种领先地位在一些关键领域受到了侵蚀。

    美国既没有通过谈判来降低风险,也没有(直到最近)建立系统来对抗我们的对手,提高能力。这意味着,无论是俄罗斯还是中国,都没有多少动力就控制新兴军事技术进行谈判,甚至是有意义的讨论。美国没有明显的优势;中国和俄罗斯是“近乎对等的”(如果在关键技术上不是真正的对等的话)。两国都意识到美国在某些方面落后了,这将使它们不愿作出让步,甚至不愿进行谈判。美国将是外交上的需求国,他们可以轻易地拒绝美国的要求。

    对美国导弹试验将引发新一轮军备竞赛的担忧没有抓住问题的关键。已经有一场军事技术竞赛,但直到最近,美国才开始竞赛。对结束INF承诺的决定的批评反映出未能了解军备谈判的动态。敌人不谈判,因为他们热爱和平;他们通过谈判来降低遭受攻击或技术突袭的风险。对于那些更倾向于和平的人来说,这可能是违反直觉的,但制造武器是一条经过验证的谈判之路。如果美国开始在新兴技术的基础上部署自己的武器,人们可能会对谈判更感兴趣。如果美国不参与,中国或俄罗斯就没有谈判的动机。

    就像早期的战略武器一样,建设计划应该伴随着谈判。是否有可能就导弹问题展开谈判,以及这些谈判能否扩大到其他军事技术问题,都是悬而未决的问题。联合国对一些新兴技术进行了多边讨论,如网络攻击、自主武器和外层空间的军事利用。这些谈判通常是国家之间的“代理”谈判,而不是直接的正式谈判,但这只是迈向谈判的第一步,最近的一些谈判未能达成协议。这三个大国之间没有就任何新兴技术进行直接谈判。即使有,与俄罗斯和中国的谈判也将是困难的,美国应该期望(至少在开始阶段)中国和俄罗斯在任何三边讨论中联合起来反对美国。中国在军备控制方面没有俄罗斯那么有经验,也没有达成进一步协议的记录,这使他们既怀疑又谨慎,而当前的双边气氛将使他们甚至不愿谈判。

    新兴技术以我们无法轻易预测的方式改变了稳定和威慑的等式。这些技术使得冷战协议——即使是应用——变得不那么有用。讨论这些技术对稳定的影响可能形成军备控制的新议程。但任何资本都无意利用谈判来降低新军事技术带来的风险。中国和俄罗斯可能会意识到,美国的任何谈判愿望都反映了自身的不足,而俄罗斯可能愿意与美国接触,因为他们认为与美国谈判是肯定他们的大国地位(并避免一场昂贵的竞争),而中国可能会不屑一顾。

    在认为谈判毫无用处而拒绝谈判之前,先问问在一个中国愿意在支出上超过美国的世界里,还有什么其他选择。在多年的投资不足和支出不当之后,美国再也无法在技术领域占据无懈可击的领先地位。中国对出口和投资的种种限制不会改变这一点。即使是冷战禁运也没有阻止苏联发展尖端武器,今天的俄罗斯和中国也是如此。美国与俄罗斯和中国的关系太过危险,不可能就新兴技术展开新一代军备控制谈判,但随着核武库的积累和新兴武器技术带来的风险增加,这种情况将会改变。美国已经在与盟友合作,拒绝向潜在的对手提供新兴技术。最终,它还需要与对手合作来控制它们。

    詹姆斯·安德鲁·刘易斯(James Andrew Lewis)是华盛顿特区战略与国际研究中心的高级副总裁

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    来源机构: 美国战略与国际研究中心 | 点击量:325