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  • 1   2018-10-15 M72 / AS01E疫苗预防结核病的2b期对照试验 (编译服务:结核病防治)     
    摘要:

    背景

    需要一种阻断结核病传播的疫苗。

    方法

    我们在肯尼亚,南非和赞比亚对M72 / AS01E结核病疫苗进行了随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验。 18至50岁患有潜伏性结核分枝杆菌感染(通过干扰素-γ释放试验)且人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性的成人被随机分配(以1:1的比例)接受两剂M72 / AS01E或安慰剂肌肉注射1个月。大多数参与者之前曾接种过卡介苗疫苗。我们评估了M72 / AS01E的安全性及其对进展为细菌证实的活动性肺结核病的疗效。通过聚合酶链反应试验,分枝杆菌培养,或两者都用痰来确认临床怀疑结核病。

    结果

    我们报告了正在进行的试验的初步分析(在进行平均2.3年的随访后)。共有1786名参与者接受了M72 / AS01E治疗,1787名参与者接受了安慰剂,各组中的1623名和1660名参与者被纳入了按照协议的疗效队列。 M72 / AS01E组共有10名参与者符合原发病例定义(细菌学证实活动性肺结核,在治疗前得到确认),安慰剂组有22名参与者(发病率0.3例,每100人年0.6例)。疫苗效力为54.0%(90%置信区间[CI],13.9-75.4;95%CI,2.9-78.2;P=0.04)。总接种疫苗效力队列的结果相似(疫苗效力,57.0%;90%CI,19.9-76.9;95%CI,9.7-79.5;P=0.03)。在注射后30天内,M72 / AS01E组的不良事件报告(67.4%)多于安慰剂组(45.4%),主要原因是注射部位反应和流感样症状。严重不良事件、潜在免疫介导疾病和死亡发生在两组中的频率相似。

    结论

    M72 / AS01E为结核分枝杆菌感染的成年人对抗活动性肺结核病提供54.0%的保护作用,没有明显的安全隐患。

    来源机构: The New England Journal of Medicine | 点击量:174
  • 2   2018-09-25 手指结核 (编译服务:结核病防治)     
    摘要:

    一名42岁的女性在左手小拇指中出现1周的肿胀和疼痛。她没有相关的创伤。她患有系统性红斑狼疮,正在接受吗替麦考酚酯和强的松治疗。受影响的手指进行体格检查显示软组织肿胀,伴有红斑和温暖,在指间关节近端和远端之间最突出,保留了指尖(图A)。放射摄影和磁共振成像显示软组织肿胀但没有骨质异常。在Fite染色后检查深层真皮的活检标本显示出许多抗酸杆菌(图B,箭头)。组织样品的培养物生长出结核分枝杆菌。胸部影像学检查结果正常。在开始免疫抑制治疗之前,患者进行了纯化蛋白质衍生物皮肤试验,结果为阴性。进一步的调查显示,最近前往中国旅游的病人的丈夫,在回家后不久就开始咳嗽。他随后接受了活动性肺结核的诊断。尽管手指感染是结核病的罕见肺外表现,但它是免疫抑制患者的重要考虑因素。该患者接受四药抗结核方案总共治疗了9个月,症状完全消除。

    来源机构: The New England Journal of Medicine | 点击量:537
  • 摘要:

    高剂量利福平可能有助于结核性脑膜炎(TBM)患者存活。药代动力学-药效学评估表明,利福平剂量静脉注射高于13mg / kg或口服20mg / kg(如前所述)是最大化治疗反应。在一项双盲、随机、安慰剂对照的II期试验中,我们将60名印度尼西亚万隆的成年TBM患者分配到标准450 mg、900 mg或1350 mg(10、20和30 mg / kg)口服利福平并与其他结核病药物联合口服30天。终点包括药代动力学测量、不良事件和存活。在治疗的关键早期(2±1),口服利福平的双倍和三倍剂量可导致血浆中几何平均总暴露量增加3倍和5倍(AUC0-24h:53.5 mg.h / L vs 170.6 mg.h / L vs. 293.5 mg.h / L,p <0.001),CSF浓度成比例增加,并且3/4级不良事件的发生率没有增加。在10、20和30mg / kg组中,6个月死亡率分别为7/20(35%),9/20(45%)和3/20(15%)(p = 0.12)。标准剂量增加三倍导致血浆和脑脊液中利福平暴露量大幅增加,并且是安全的。现在应该在更大的III期临床试验中评估该剂量的存活益处。

    来源机构: Antimicrobial Agents and Chemotherapy | 点击量:699
  • 摘要:

    在过去的5年中,结核病(TB)已成为全球十大致死病原因之一,其排名高于艾滋病。多重耐药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的出现阻碍了这种疾病的管理和根除。在全球范围内,2016年估计有1040万例结核病和49万例耐多药结核病。中国占全球结核病比例为8.6%左右(0.895万 / 1040万),位于印度和印度尼西亚之后,在世界排名前三;但中国结核病病例数最多,排名世界第一,多重耐药结核病和利福平耐药(RR)-TB病例最多。 2016年,使用世界卫生组织(WHO)常规的18-24个月治疗耐多药结核病的成功率全球约为54%,中国约为41%,这仍然低得令人无法接受。

    2016年5月,世界卫生组织有条件地建议采一种用更短的标准化方案用于MDR肺结核(PTB)。该方案包括卡那霉素(一种注射剂)、莫西沙星(MFX)、丙硫磷酰胺(PTO)、氯法齐明(CFZ)、异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB),在4个月的初始阶段一起给予(如果患者在第4个月末仍保持痰涂片阳性,则有可能延长至6个月),然后再用4种药物(MFX,CFZ,PZA和EMB)治疗5个月。该建议是基于孟加拉国和若干非洲国家的成功经验。到2016年,35个国家(主要是非洲和亚洲)推出了这种治疗耐多药结核病/耐药结核病的较短治疗方案,治疗成功率高(87-90%)。该方案似乎是对传统的18-24个月方案的改善,具有吸引人的特征,包括缩短治疗时间,显着降低成本,改善结果和更好的患者依从性。然而,它并没有被中国患者使用。

    该方案具有严格的资格标准,确认耐药性(INH耐药性除外)或怀疑该方案中的药物无效是排除标准之一。它仅应用于未接受过二线抗结核药物治疗,对氟喹诺酮类药物(FQs)或可注射二线药物也不具有耐药性的“单纯耐多药结核病患者”。因此,人们对该方案的广泛适用性提出了质疑。来自欧洲的出版物已经报道了从6.2%到14%的资格比例。来自北美和南亚的研究估计资格比例约为25-30%,巴西和巴基斯坦的数据显示更加乐观的资格比例为50%或更高。至于中国,MDR-TB患者数量最多的国家之一,较短的治疗方案尚未应用,且该方案的资格尚未见报道。

    根据中国不同地区的研究,MDR-TB患者对至少一种二线药物(SLDs)的耐药率高达31.4%至54.4%。此外,中国部分省份进行的一系列调查数据显示,耐多药结核病与PZA耐药的比例已达到约50%。对于在较短的治疗方案中起重要作用的MFX,中国对MFX耐药菌株的流行率从2000年的10.7%显着增加到2010年的42.3%。这种相对较高的MFX耐药率可以解释为FQs在中国被广泛用于治疗未确诊的社区获得性呼吸道感染长达20多年,并且在动物和食品工业中得到广泛应用。此外,由于假抗性问题,使用BD MGIT 960系统进行当前PZA药物敏感性测试(DST)可能是不可靠的。因此,并非所有实验室都执行PZA DST。此外,还没有可靠的方法来测试CFZ或PTO的敏感性。显然,在中国应用较短的治疗方案和临床实践中有限的资源与综合分子和表型DST结果需求之间存在巨大差距。此外,56.3%的耐多药结核病患者曾接受过一线抗结核药物治疗,这表明许多患者已接触过PZA和EMB,并可能对这两种药物产生耐药性,因此可能没有资格参加较短的治疗方案。在某种程度上,世界卫生组织推荐的较短方案的纳入和排除标准含糊不清,使其难以适用于中国等“单纯耐多药结核病”发病率较低的高负担耐多药结核病国家。

    该方案还提倡高剂量INH,其对由inhA启动子区突变引起的具有低水平INH抗性的分离株有效。然而,对于315位KatG突变引起的高水平INH耐药的高剂量INH的益处,没有有利的数据。在中国6家省级结核病医院的128个INH耐药菌株中,最常见的突变是KatG315(70.3%),远高于inhA启动子突变(8.6%)。这表明,在中国只有一小部分耐多药结核病患者会从较短的治疗方案中受益于高剂量的INH治疗。

    此外,CFZ,用于短期治疗的强化和连续阶段的药物,可引起皮肤色素沉着。这种不利影响可能是许多文化中的一个严重问题,特别是在亚洲年轻女性中,这可能导致依从性差。此外,CFZ的可用性和成本也会阻碍较短方案的采用。

    如上所述,世界卫生组织推荐的短期治疗方案在中国的应用需要克服一些挑战。毫无疑问,较短的治疗方案对于合适的耐多药结核病患者具有重要价值,但问题是,如何在患者人群只能通过适当DST识别的环境中选择合适的患者。重要的是,国家结核病项目扩大其针对SLD的更广泛的DST能力,以使临床医生能够在早期阶段为WHO推荐的短期治疗方案选择合适的患者。此外,对于中国患者,将根据国情、抗药性负担、药物负担能力以及中国耐药结核病的快速检测能力,提出个性化的治疗方法。中国政府和研究人员在控制耐多药结核病方面投入了大量资金和精力。根据在中国进行的正在进行的登记试验(NCT02120638)的初步结果,基于PZA的分子DST结果,预计12个月的治疗方案将在没有PZA抗性相关pncA / rpsA突变体的中国耐多药结核病人群中获得更高的治疗成功率。今后,我们相信,通过基于快速分子DST的SLD实施精确个体化治疗,适合中国耐多药结核病患者的可用、负担得起且有效的短期治疗方案将出现,以更有效地控制耐多药结核病。

    综上所述,我们认为,世界卫生组织推荐的短期治疗方案,在先前接受过MDR-TB治疗的高比例环境中,仅对一小部分中国耐多药结核病患者有益。虽然世界卫生组织推荐的较短方案具有患者依从性、药物安全性和耐受性的优点,但较短方案的疗效仍需要通过在不同地区和具有不同耐药性结核病负担的人群中进行更多临床试验来确认。除了在适当的人群中使用推荐的程序化治疗之外,基于细菌耐药性和患者耐药性的个体化方案应该是MDR-TB高质量治疗的目标。

    来源机构: Clinical Microbiology and Infection | 点击量:639
  • 摘要:

    儿童结核病(TB)是降低全球结核病死亡率的主要障碍,特别是在面临结核病和人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒)双重流行病的国家。我们的研究旨在描述津巴布韦哈拉雷地区高负担环境中的儿童结核病流行病学特征,以填补目前关于儿童结核病流行病学的知识空白,并指出未来研究和干预领域。我们分析了在2011 - 2012年期间,在津巴布韦哈拉雷报告的总共11,607例结核病例中发现的1,051例儿童结核病例(0-14岁)的未确诊数据。我们进行了

    皮尔逊卡方检验和多元逻辑回归分析,以表征儿童结核病和评估艾滋病毒合并感染的预测因子。在2011 - 2012年期间,儿童结核病例占所有结核病例的9.1%。大约50%的儿童结核病例是5岁以下的儿童。5岁以下年龄组中近60%为男性,而10-14岁年龄组中近60%为女性。总体HIV合并感染率为58.3%。对于5-9岁年龄组,HIV合并感染的几率较高(调整后的比值 [AOR]:2.77,95%置信区间[CI]:1.97-3.94),10-14组(AOR:3.57,95%CI: 2.52-5.11),复治病例(AOR:6.17,95%CI:2.13-26.16)和肺结核病例(AOR:2.39,95%CI:1.52-3.75)。总之,我们的研究证明儿童结核病与艾滋病合并感染相结合,在高负担环境中对儿童有显著影响。我们的研究结果表明,需要有针对性的干预措施。

    来源机构: 美国热带医学与卫生杂志 | 点击量:651
  • 6   2018-09-06 旧抗生素可能成为新的结核病药物 (编译服务:结核病防治)     
    摘要:

    华威大学和弗朗西斯克里克研究所对旧抗生素进行的新研究表明,未来的药物可以更有效地解决结核病和其他威胁生命的微生物疾病

    由华威大学生命科学学院的大卫•罗珀教授和弗朗西斯克里克研究所的路易斯•佩德罗•卡瓦略博士领导,发表在Nature Communications上的一篇论文揭示了对抗生素D-环丝氨酸在分子水平上独特作用的更深入理解。这可能会导致更有效的未来抗生素 - 这些抗生素迫切需要抗击越来越耐药和致命的细菌。

    D-环丝氨酸是一种古老的抗生素药物,它对许多微生物疾病如结核病有效,但由于一些不良副作用,常用作二线治疗。研究人员现已发现,它以多种不同的方式对多种细菌靶标起作用 - 可能是世界上唯一这样做的抗生素。

    该药物通过抑制两种独立的酶(D-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸 - D-丙氨酸连接酶)来攻击细菌,每种酶都需要构建和维持细菌细胞壁的结构完整性。对于D-丙氨酸消旋酶,已知该药物与酶活性所需的化学基团形成分子键,阻止其起作用。研究人员首次观察到D-环丝氨酸如何抑制D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶。

    华威大学生物化学与结构生物学教授大卫•罗珀评论道:“在这一新发现中,我们发现D-环丝氨酸与D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶结合,并在酶上发生化学修饰。这里形成的化学物种从未见过。我们现在完全理解这种抗生素药物如何在不同的目标上使用完全不同的方法。这似乎是抗生素中独一无二的。”

    来自弗朗西斯克里克研究所的分枝杆菌代谢和抗生素研究实验室的路易斯•佩德罗•卡瓦略博士说:“也许比D-环丝氨酸的作用更重要是,这项研究突出了一个越来越明显的事实:我们对抗生素如何真正起作用以及细菌如何产生抗药性的了解要少得多。只有真正了解抗生素引起的分子和细胞事件或对其存在作出的反应,我们才能真正了解如何制造改良药物,这些才是目前抗生素耐药性威胁所急需的药物。”

    长期目标是改变D-环丝氨酸的结构,使其更接近新发现的化学物种,并因此产生更具特异性的抗生素,避免D-环丝氨酸的一些不良副作用 - - 使其更广泛地用于抗击抗生素抗性感染。

    医疗保健存在全球性危机,因为细菌感染对我们用来治疗它们的抗生素药物的抵抗力越来越强。抗菌素耐药性威胁到人类活动的许多方面,包括医药和农业,并且可能导致比癌症更多的死亡。

    来源机构: 今日科学 | 点击量:346
  • 摘要:

    UKMYC5平板是由CRyPTIC联合会(结核病综合抗性预测:国际联合会)设计的96孔微量滴定板,能够测量14种不同抗结核(抗TB)化合物对于超过30,000临床结核分枝杆菌分离株作用的MIC值。与UKMYC5板所基于的MYCOTB板不同,UKMYC5板包括两种新的(贝达喹啉和德拉马尼)和两种改变用途的(氯法齐明和利奈唑胺)化合物。 UKMYC5平板由四大洲的七个实验室通过使用一组19个外部质量评估(EQA)菌株(包括H37Rv)进行测试。为了评估阅读方法和培养时间的最佳组合,在培养7、10、14和21天后,使用三种方法(镜像盒,显微镜和Vizion数字观察系统),由两个读数器从每个板测量MIC。此外,对所有EQA菌株进行全基因组测序,并通过7H10 / 7H11琼脂比例法(APM)和MGIT960分枝杆菌生长指示管进行表型表征。我们得出结论,在孵育14天后,使用Vizion系统可以最佳地读取UKMYC5平板,达到了97.9%的互读一致性,并且实验室内和实验室间重复率分别为95.6%和93.1%。镜像盒具有类似的可重复性。被分类为APM,MGIT960抗性的菌株或已知赋予抗性突变的菌株与被分类为易感的菌株相比,MIC持续升高。最后,UKMYC5板记录了一个菌株的中间MIC,APM测量了接近应用的临界浓度的MIC,这为证明UKMYC5板可以定量地测量由特定遗传变异引起的抗TB化合物的耐药性提供了早期证据。

    来源机构: Antimicrobial Agents and Chemotherapy | 点击量:391
  • 摘要:

    尚未确定儿童抗结核(抗结核)药物的最佳剂量。 2010年,世界卫生组织(世卫组织)建议修订儿童一线抗结核药物的剂量。迄今为止,调查世卫组织修订剂量充足性的药代动力学(PK)研究产生了矛盾的结果。我们使用来自这些研究中的一个数据进行群体PK建模,以确定最佳剂量范围。建议使用利福平(RIF)、异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)对加纳结核病儿童进行至少4周的治疗,在给药前和给药后1、2、4、8小时收集血液样本。通过验证的液相色谱 - 质谱法测定药物浓度。应用非线性混合效应模型来描述使用MonolixSuite2016R1(Lixoft,France)的那些药物的群体PK。进行贝叶斯估计,计算浓度 - 时间曲线(AUCs)下观察区域和预测区域之间的相关系数、偏差和精度,并对Bland-Altman图进行分析。 RIF和PZA的群体PK通过单室模型描述,而INH和EMB通过两室模型描述。血浆最大浓度(Cmax)和AUC目标是基于印度儿童的公布结果。除了在较低重量范围内的N-乙酰基转移酶2非慢速乙酰化剂(快速和中间乙酰化剂)之外,儿童TB患者的最低目标值可以在WHO推荐的RIF和INH剂量方案中获得。然而,较高的成人目标在RIF和INH无法获得。这个目标同样在 PZA和EMB无法获得。 (本研究已在ClinicalTrials.gov注册,标识号为NCT01687504。)

    来源机构: Antimicrobial Agents and Chemotherapy | 点击量:350
  • 摘要:

    由牛分枝杆菌引起的牛结核病(bTB)是一种向世界动物卫生组织和欧盟通报的传染病,每个欧盟成员国都在努力监测和根除这些疾病。在德国,这个自1997年以来被正式宣布没有牛结核病的国家,牛分枝杆菌感染仍然在牛和其他哺乳动物(包括人类)中偶尔发生。在德国的一个野生动物园中,bTB爆发的传播途径影响了鹿、野牛、山猫和大肚猪,随后采用全基因组测序(WGS)结合寡核苷酸多态性基因分型和分枝杆菌散布重复-数目可变串联重复序列分型方法(MIRU-VNTR)。从2002年到2015年,一种牛分枝杆菌菌株持续存在,并且证实了公园和位于远处的养殖场之间的传播。 寡核苷酸多态性基因分型模式保持相同,而标准样板24个位点和附加位点2163a的MIRU-VNTR分型显示,来自小鹿的菌株在2165位点处有一个变化,来自红鹿的分离株在2461位点处有一个变化。 WGS分析证实了这些分离株的密切相关性,在任何两个测序的分离株之间检测到最多12个单核苷酸多态性(SNP)。总之,我们的数据证实了德国野生动物园中牛分枝杆菌的纵向爆发,并提出了牛分枝杆菌中不同基因分型标记动态的第一个见解。

    来源机构: Journal of Clinical Microbiology | 点击量:570
  • 摘要:

    结核分枝杆菌复合物(MTUBC)在临床样本中的快速检测对于成功治疗至关重要。已经开发了诸如实时PCR的新技术以便于快速诊断,但是由于这些样品中的细菌负荷低,因此其在肺外标本中的敏感性较低。最近开发了新一代试验以试图克服这种限制。本研究的目的是分析Xpert MTB / RIF Ultra(GX-Ultra)检测对108例MTUBC培养阳性的涂片阴性肺外标本中MTUBC DNA的有效性。此外,测试40个肺外培养阴性样品和20个非结核分枝杆菌样品以评估该试验的特异性。所有样品均于1999年5月至2017年5月间收集。GX-Ultra在82例肺外标本中检测到MTUBC的DNA,其MTUBC培养阳性(75.9%敏感性,95%置信区间[CI]:66.6%至83.4%)。对于MTUBC培养阴性的所有临床标本和具有非结核分枝杆菌的样品(100%特异性),该测定均为阴性。此外,两个(1.8%)样本呈现与利福平耐药性相关的突变。淋巴结(94.1%)和非无菌液(93.7%)样本的敏感性最高,其次是组织标本(86.6%)、粪便标本(80%)、脓肿抽吸物(64.7%)和无菌液体(60.5%)。胸膜液是用于检测MTUBC DNA的最佳样品之一,在10/21(47.6%)的病例中GX-Ultra为阳性。总之,GX-Ultra在标本中表现出优良的特异性和高灵敏度,使其成为快速诊断肺外结核的有用工具。

    来源机构: Journal of Clinical Microbiology | 点击量:220