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  • 摘要:

    由结核分枝杆菌引起的结核病(TB)是人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者死亡的主要原因。 HIV损害宿主对随后结核分枝杆菌感染的耐药性的确切机制尚不清楚。我们使用猴免疫缺陷病毒(SIV)作为HIV替代品,在毛里求斯食蟹猴(MCM)中模拟这种共感染。我们用SIVmac239对7只毛里求斯食蟹猴进行直肠内感染,并且6个月后通过支气管镜用10CFU的结核分枝杆菌进行了共感染。另外8只毛里求斯食蟹猴仅感染结核分枝杆菌。通过临床参数,在胃和支气管肺泡灌洗中培养杆菌,以及通过连续[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET / CT)成像来监测TB进展。仅感染结核分枝杆菌的8只毛里求斯食蟹猴显示出对TB的二分类易感性,其中4只毛里求斯食蟹猴在13周内达到人道终点,4只毛里求斯食蟹猴在结核分枝杆菌感染后存活> 19周。与之形成鲜明对比的是,所有7只SIV +毛里求斯食蟹猴在共感染后表现出快速进行性的结核病,并且在13周前均达到人道终点。连续PET / CT成像证实单独感染结核分枝杆菌的毛里求斯食蟹猴中的二分类结果和所有SIV + 毛里求斯食蟹猴有显着的TB易感性。值得注意的是,成像显示在SIV +中结核分枝杆菌感染后4至8周内结核肉芽肿显着增加,但在SIV-中没有,并且暗示SIV损害动物遏制结核分枝杆菌传播的能力。在尸检时,与单独感染结核分枝杆菌的动物相比,先前存在SIV感染的动物具有更全面的病理学、增加的细菌负荷和更多肺外疾病的趋势。因此,我们开发了一种易处理的毛里求斯食蟹猴模型,用于研究SIV结核分枝杆菌合并感染,并证明先前存在的SIV显着降低了控制结核分枝杆菌合并感染的能力。

    来源机构: INFECTION AND IMMUNITY | 点击量:135
  • 2   2018-11-27 印度北部额外肺结核耐药率上升趋势 (编译服务:结核病防治)     
    摘要:

    摘要

    简介:耐多药结核病(MDR-TB)的出现和传播是发展中国家的一个重大的公共卫生问题。关于印度EPTB病例中耐多药结核病的数据非常有限。本研究旨在确定印度北部三级医院的耐多药结核病在EPTB病例流行趋势

    方法:本研究计划为前瞻性方式。通过NAP试验,共处理了756个老EPTB病例用于齐尔•尼尔森染色,BACTEC培养和结核分枝杆菌复合体的鉴定。使用链霉素,异烟肼,利福平和乙胺丁醇(SHRE)的比例法进行首次药物敏感性。通过多重PCR技术进一步证实了的rpoB、katG和inhA基因的MDR-TB分离株。

    结果:在这164株结核分枝杆菌复合菌株中,100株(60.9%)完全易感,64株(39.1%)菌株具有耐药性。21株(12.8%)通过多重PCR证实为MDR-TB。在EPTB病例中,22株(13.4%)检测到MDR-TB,占治疗病例的19.1%,而新诊断的MDR菌株为11.5%。 (P <0.05)

    结论:印度北部的EPTB耐多药结核病患病率(13.4%)一直呈上升趋势。在先前治疗的EPTB病例中,耐多药结核病的上升趋势已达到令人担忧的水平。在社会中, MDR-TB菌株的流通是一个严重的问题。应牢记这一事实,如果一名耐多药结核病患者未经治疗或未得到适当治疗,将在一年内再产生10-15例新的耐多药结核病例。

    来源机构: European Respiratory Journal | 点击量:152
  • 摘要:

    在结核病(TB)高负担国家,糖尿病负担日益加重,对共同感染者个人和国家结核病控制工作产生了不利影响。本文旨在研究糖尿病和非糖尿病肺结核患者的治疗结果是否存在差异,并确定两组治疗结果的决定因素。

    这项前瞻性队列研究招募了15岁及以上的肺结核(PTB)新患者,这些患者是在巴基斯坦拉合尔的Gulab Devi 胸科医院诊断并注册抗结核治疗(ATT)。使用随机和空腹血糖测试对PTB患者进行糖尿病筛查。研究者对糖尿病和非糖尿病PTB患者在ATT第2个月、第5个月和第6个月以及ATT完成后6个月进行随访,以确定治疗结果。最后进行多变量逻辑回归分析以评估各种因素和治疗结果之间的关联。

    在614名PTB患者中,(n = 113 [18%])为糖尿病患者,(n = 501 [82%])为非糖尿病患者。最终模型显示,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者更可能出现不利结果(调整后的比值比[aOR] = 2.70,95%置信区间[CI] = 1.30至5.59)。其他不利结果的预测因素包括农村居民(aOR = 1.98,95%CI = 1.14至3.47),体重指数小于18.50(aOR = 1.89,95%CI = 1.03至3.47)和吸烟者(aOR = 2.03,95%CI = 1.04至3.94)。

    综上所述,研究显示糖尿病PTB患者的治疗效果不佳。综合治疗模式与糖尿病和结核病的筛查/检测与管理可以改善结核病治疗结果。

    来源机构: Plos One | 点击量:230
  • 摘要:

    目标

    描述结核分枝杆菌WT群体的贝他喹啉和利奈唑胺最低抑菌浓度值(MIC)的分布,并确定三个拉丁美洲国家的相应流行病学临界值(ECOFFs)。

    方法

    通过刃天青微量滴定法(REMA)测定贝他喹啉和利奈唑胺的最低抑菌浓度。在第1阶段中,使用一组10个完全易感的结核分枝杆菌菌株评估实验室间重现性。第2阶段涉及来自阿根廷(n = 58),巴西(n = 100)和秘鲁(n = 90)的248名临床分离株的最低抑菌浓度测定,这些分离物单纯来自用于贝他喹啉和利奈唑胺治疗的患者。然后,我们通过眼球法和ECOFFinder统计法确定了用于贝他喹啉和利奈唑胺的流行病学临界值。

    结果

    阶段1:三个位点使用刃天青微量滴定法测得的最低抑菌浓度值彼此相同或者相差2倍,但单个值除外。阶段2:对于泛敏感和耐药的分离物组合,贝他喹啉最低抑菌浓度范围为0.0039-0.25mg/L。对于泛敏感菌株,利奈唑胺最低抑菌浓度范围为0.062-0.5 mg/L,对于耐药菌株,利奈唑胺最低抑菌浓度范围为0.031-4 mg/L。贝他喹啉的流行病学临界值为0.125mg /L,利奈唑胺的流行病学临界值为0.50mg / L。

    结论

    当应用于中/低资源国家的实验室时,刃天青微量滴定法具有可重复性和稳健性,可用于测定贝他喹啉和利奈唑胺最低抑菌浓度分布和流行病学临界值。我们建议将这两种药物的WT MIC分布用作监测工具,以控制可能迅速出现的耐药性。

    来源机构: Journal of Antimicrobial Chemotherapy | 点击量:527
  • 5   2018-10-22 用DNA测序预测一线结核病药物敏感性 (编译服务:结核病防治)     
    摘要:

    背景

    世界卫生组织建议对所有结核病患者进行结核分枝杆菌复合体的药物敏感性试验,以指导治疗决策并改善预后。 DNA测序是否可用于准确预测对一线抗结核药物的敏感性尚不清楚。

    方法

    我们获得了来自六大洲16个国家的分离株的全基因组序列,和对一线抗结核药物异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的耐药性或易感性的相关表型。对于每种分离物,在9个基因中鉴定了与耐药性和药物敏感性相关的突变,并且预测了个体表型,除非还存在未知关联的突变。为了识别全基因组测序如何指导一线药物治疗,预测了完整的易感性特征。如果预测这些谱图对异烟肼和其他药物敏感,或者如果它们含有影响其他药物易感性的基因中未知关联的突变,则预测这些谱图对所有四种药物(即易感)敏感。我们模拟了阴性预测值随着耐药性的变化而变化的方式。

    结果

    共分析了10,209个分离物。利福平的表型比例最大(10,130的9660 [95.4%]),乙胺丁醇的表型比例最小(9794的8794 [89.8%])。对异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的耐药率分别为97.1%、97.5%、94.6%和91.3%,对这些药物的敏感性分别为99.0%、98.8%、93.6%和96.8。在具有完整表型药物敏感性谱图的7516个分离株中,5865个(78.0%)具有完整的基因型预测,其中5250个谱图(89.5%)被正确预测。在预测为易感的4037个表型谱中,正确预测了3952个(97.9%)。

    结论

    发现结核分枝杆菌对一线药物敏感性的基因型预测与这些药物的表型易感性相关。

    来源机构: The New England Journal of Medicine | 点击量:473
  • 6   2018-10-15 M72 / AS01E疫苗预防结核病的2b期对照试验 (编译服务:结核病防治)     
    摘要:

    背景

    需要一种阻断结核病传播的疫苗。

    方法

    我们在肯尼亚,南非和赞比亚对M72 / AS01E结核病疫苗进行了随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验。 18至50岁患有潜伏性结核分枝杆菌感染(通过干扰素-γ释放试验)且人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性的成人被随机分配(以1:1的比例)接受两剂M72 / AS01E或安慰剂肌肉注射1个月。大多数参与者之前曾接种过卡介苗疫苗。我们评估了M72 / AS01E的安全性及其对进展为细菌证实的活动性肺结核病的疗效。通过聚合酶链反应试验,分枝杆菌培养,或两者都用痰来确认临床怀疑结核病。

    结果

    我们报告了正在进行的试验的初步分析(在进行平均2.3年的随访后)。共有1786名参与者接受了M72 / AS01E治疗,1787名参与者接受了安慰剂,各组中的1623名和1660名参与者被纳入了按照协议的疗效队列。 M72 / AS01E组共有10名参与者符合原发病例定义(细菌学证实活动性肺结核,在治疗前得到确认),安慰剂组有22名参与者(发病率0.3例,每100人年0.6例)。疫苗效力为54.0%(90%置信区间[CI],13.9-75.4;95%CI,2.9-78.2;P=0.04)。总接种疫苗效力队列的结果相似(疫苗效力,57.0%;90%CI,19.9-76.9;95%CI,9.7-79.5;P=0.03)。在注射后30天内,M72 / AS01E组的不良事件报告(67.4%)多于安慰剂组(45.4%),主要原因是注射部位反应和流感样症状。严重不良事件、潜在免疫介导疾病和死亡发生在两组中的频率相似。

    结论

    M72 / AS01E为结核分枝杆菌感染的成年人对抗活动性肺结核病提供54.0%的保护作用,没有明显的安全隐患。

    来源机构: The New England Journal of Medicine | 点击量:800
  • 7   2018-09-25 手指结核 (编译服务:结核病防治)     
    摘要:

    一名42岁的女性在左手小拇指中出现1周的肿胀和疼痛。她没有相关的创伤。她患有系统性红斑狼疮,正在接受吗替麦考酚酯和强的松治疗。受影响的手指进行体格检查显示软组织肿胀,伴有红斑和温暖,在指间关节近端和远端之间最突出,保留了指尖(图A)。放射摄影和磁共振成像显示软组织肿胀但没有骨质异常。在Fite染色后检查深层真皮的活检标本显示出许多抗酸杆菌(图B,箭头)。组织样品的培养物生长出结核分枝杆菌。胸部影像学检查结果正常。在开始免疫抑制治疗之前,患者进行了纯化蛋白质衍生物皮肤试验,结果为阴性。进一步的调查显示,最近前往中国旅游的病人的丈夫,在回家后不久就开始咳嗽。他随后接受了活动性肺结核的诊断。尽管手指感染是结核病的罕见肺外表现,但它是免疫抑制患者的重要考虑因素。该患者接受四药抗结核方案总共治疗了9个月,症状完全消除。

    来源机构: The New England Journal of Medicine | 点击量:775
  • 摘要:

    高剂量利福平可能有助于结核性脑膜炎(TBM)患者存活。药代动力学-药效学评估表明,利福平剂量静脉注射高于13mg / kg或口服20mg / kg(如前所述)是最大化治疗反应。在一项双盲、随机、安慰剂对照的II期试验中,我们将60名印度尼西亚万隆的成年TBM患者分配到标准450 mg、900 mg或1350 mg(10、20和30 mg / kg)口服利福平并与其他结核病药物联合口服30天。终点包括药代动力学测量、不良事件和存活。在治疗的关键早期(2±1),口服利福平的双倍和三倍剂量可导致血浆中几何平均总暴露量增加3倍和5倍(AUC0-24h:53.5 mg.h / L vs 170.6 mg.h / L vs. 293.5 mg.h / L,p <0.001),CSF浓度成比例增加,并且3/4级不良事件的发生率没有增加。在10、20和30mg / kg组中,6个月死亡率分别为7/20(35%),9/20(45%)和3/20(15%)(p = 0.12)。标准剂量增加三倍导致血浆和脑脊液中利福平暴露量大幅增加,并且是安全的。现在应该在更大的III期临床试验中评估该剂量的存活益处。

    来源机构: Antimicrobial Agents and Chemotherapy | 点击量:1043
  • 摘要:

    在过去的5年中,结核病(TB)已成为全球十大致死病原因之一,其排名高于艾滋病。多重耐药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的出现阻碍了这种疾病的管理和根除。在全球范围内,2016年估计有1040万例结核病和49万例耐多药结核病。中国占全球结核病比例为8.6%左右(0.895万 / 1040万),位于印度和印度尼西亚之后,在世界排名前三;但中国结核病病例数最多,排名世界第一,多重耐药结核病和利福平耐药(RR)-TB病例最多。 2016年,使用世界卫生组织(WHO)常规的18-24个月治疗耐多药结核病的成功率全球约为54%,中国约为41%,这仍然低得令人无法接受。

    2016年5月,世界卫生组织有条件地建议采一种用更短的标准化方案用于MDR肺结核(PTB)。该方案包括卡那霉素(一种注射剂)、莫西沙星(MFX)、丙硫磷酰胺(PTO)、氯法齐明(CFZ)、异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB),在4个月的初始阶段一起给予(如果患者在第4个月末仍保持痰涂片阳性,则有可能延长至6个月),然后再用4种药物(MFX,CFZ,PZA和EMB)治疗5个月。该建议是基于孟加拉国和若干非洲国家的成功经验。到2016年,35个国家(主要是非洲和亚洲)推出了这种治疗耐多药结核病/耐药结核病的较短治疗方案,治疗成功率高(87-90%)。该方案似乎是对传统的18-24个月方案的改善,具有吸引人的特征,包括缩短治疗时间,显着降低成本,改善结果和更好的患者依从性。然而,它并没有被中国患者使用。

    该方案具有严格的资格标准,确认耐药性(INH耐药性除外)或怀疑该方案中的药物无效是排除标准之一。它仅应用于未接受过二线抗结核药物治疗,对氟喹诺酮类药物(FQs)或可注射二线药物也不具有耐药性的“单纯耐多药结核病患者”。因此,人们对该方案的广泛适用性提出了质疑。来自欧洲的出版物已经报道了从6.2%到14%的资格比例。来自北美和南亚的研究估计资格比例约为25-30%,巴西和巴基斯坦的数据显示更加乐观的资格比例为50%或更高。至于中国,MDR-TB患者数量最多的国家之一,较短的治疗方案尚未应用,且该方案的资格尚未见报道。

    根据中国不同地区的研究,MDR-TB患者对至少一种二线药物(SLDs)的耐药率高达31.4%至54.4%。此外,中国部分省份进行的一系列调查数据显示,耐多药结核病与PZA耐药的比例已达到约50%。对于在较短的治疗方案中起重要作用的MFX,中国对MFX耐药菌株的流行率从2000年的10.7%显着增加到2010年的42.3%。这种相对较高的MFX耐药率可以解释为FQs在中国被广泛用于治疗未确诊的社区获得性呼吸道感染长达20多年,并且在动物和食品工业中得到广泛应用。此外,由于假抗性问题,使用BD MGIT 960系统进行当前PZA药物敏感性测试(DST)可能是不可靠的。因此,并非所有实验室都执行PZA DST。此外,还没有可靠的方法来测试CFZ或PTO的敏感性。显然,在中国应用较短的治疗方案和临床实践中有限的资源与综合分子和表型DST结果需求之间存在巨大差距。此外,56.3%的耐多药结核病患者曾接受过一线抗结核药物治疗,这表明许多患者已接触过PZA和EMB,并可能对这两种药物产生耐药性,因此可能没有资格参加较短的治疗方案。在某种程度上,世界卫生组织推荐的较短方案的纳入和排除标准含糊不清,使其难以适用于中国等“单纯耐多药结核病”发病率较低的高负担耐多药结核病国家。

    该方案还提倡高剂量INH,其对由inhA启动子区突变引起的具有低水平INH抗性的分离株有效。然而,对于315位KatG突变引起的高水平INH耐药的高剂量INH的益处,没有有利的数据。在中国6家省级结核病医院的128个INH耐药菌株中,最常见的突变是KatG315(70.3%),远高于inhA启动子突变(8.6%)。这表明,在中国只有一小部分耐多药结核病患者会从较短的治疗方案中受益于高剂量的INH治疗。

    此外,CFZ,用于短期治疗的强化和连续阶段的药物,可引起皮肤色素沉着。这种不利影响可能是许多文化中的一个严重问题,特别是在亚洲年轻女性中,这可能导致依从性差。此外,CFZ的可用性和成本也会阻碍较短方案的采用。

    如上所述,世界卫生组织推荐的短期治疗方案在中国的应用需要克服一些挑战。毫无疑问,较短的治疗方案对于合适的耐多药结核病患者具有重要价值,但问题是,如何在患者人群只能通过适当DST识别的环境中选择合适的患者。重要的是,国家结核病项目扩大其针对SLD的更广泛的DST能力,以使临床医生能够在早期阶段为WHO推荐的短期治疗方案选择合适的患者。此外,对于中国患者,将根据国情、抗药性负担、药物负担能力以及中国耐药结核病的快速检测能力,提出个性化的治疗方法。中国政府和研究人员在控制耐多药结核病方面投入了大量资金和精力。根据在中国进行的正在进行的登记试验(NCT02120638)的初步结果,基于PZA的分子DST结果,预计12个月的治疗方案将在没有PZA抗性相关pncA / rpsA突变体的中国耐多药结核病人群中获得更高的治疗成功率。今后,我们相信,通过基于快速分子DST的SLD实施精确个体化治疗,适合中国耐多药结核病患者的可用、负担得起且有效的短期治疗方案将出现,以更有效地控制耐多药结核病。

    综上所述,我们认为,世界卫生组织推荐的短期治疗方案,在先前接受过MDR-TB治疗的高比例环境中,仅对一小部分中国耐多药结核病患者有益。虽然世界卫生组织推荐的较短方案具有患者依从性、药物安全性和耐受性的优点,但较短方案的疗效仍需要通过在不同地区和具有不同耐药性结核病负担的人群中进行更多临床试验来确认。除了在适当的人群中使用推荐的程序化治疗之外,基于细菌耐药性和患者耐药性的个体化方案应该是MDR-TB高质量治疗的目标。

    来源机构: Clinical Microbiology and Infection | 点击量:819
  • 摘要:

    儿童结核病(TB)是降低全球结核病死亡率的主要障碍,特别是在面临结核病和人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒)双重流行病的国家。我们的研究旨在描述津巴布韦哈拉雷地区高负担环境中的儿童结核病流行病学特征,以填补目前关于儿童结核病流行病学的知识空白,并指出未来研究和干预领域。我们分析了在2011 - 2012年期间,在津巴布韦哈拉雷报告的总共11,607例结核病例中发现的1,051例儿童结核病例(0-14岁)的未确诊数据。我们进行了

    皮尔逊卡方检验和多元逻辑回归分析,以表征儿童结核病和评估艾滋病毒合并感染的预测因子。在2011 - 2012年期间,儿童结核病例占所有结核病例的9.1%。大约50%的儿童结核病例是5岁以下的儿童。5岁以下年龄组中近60%为男性,而10-14岁年龄组中近60%为女性。总体HIV合并感染率为58.3%。对于5-9岁年龄组,HIV合并感染的几率较高(调整后的比值 [AOR]:2.77,95%置信区间[CI]:1.97-3.94),10-14组(AOR:3.57,95%CI: 2.52-5.11),复治病例(AOR:6.17,95%CI:2.13-26.16)和肺结核病例(AOR:2.39,95%CI:1.52-3.75)。总之,我们的研究证明儿童结核病与艾滋病合并感染相结合,在高负担环境中对儿童有显著影响。我们的研究结果表明,需要有针对性的干预措施。

    来源机构: 美国热带医学与卫生杂志 | 点击量:805