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  • 摘要:

    哺乳动物转录组的深度RNA测序在过去的二十年中已经揭示了100,000多种不同的RNA,远远超过估计的20,000种蛋白质编码基因,表明哺乳动物基因组的蛋白质编码潜力非常有限,并且这些RNA的大部分序列确实是非编码的(1-3)。尽管曾经被认为是“进化垃圾”或“转录噪声”,但最近的观察表明非编码RNA(ncRNA)通过与RNA,DNA或蛋白质相互作用来调节蛋白质编码基因的表达,从而参与细胞的多种生物活性。通常,根据它们的大小,将ncRNA分成两个主要的亚类(长或短)。长ncRNA(lncRNA)被任意定义为长于200个核苷酸的转录物,其由RNA聚合酶II产生并且缺乏蛋白质编码潜力,因此将它们与范围从少至200个核苷酸的小ncRNA的其他亚类分开并且包括微RNA (miRNA),小核RNA,环状RNA和小核仁RNA(4)。与信使RNA(mRNA)相比,lncRNA通常在进化上保守性较低,丰度较低,并且具有更多的组织特异性(5)。累积研究表明,lncRNA具有广泛的生物学功能,其异常表达与多种病理相关,包括癌症和心脏,神经和代谢疾病(6-8)。 lncRNA功能广泛的机制仍在出现。最近很明显,lncRNAs在某些情况下可以作为转录调节因子起作用(4,9,10),而其他lncRNA似乎可以作为支架或作为诱饵来抑制蛋白质或miRNA(4,9,10)。尽管取得了所有这些进展,lncRNAs在许多人类疾病中的分子功能仍然难以捉摸,需要更详细的功能研究来揭示lncRNAs的生物学作用。

    来源机构: 糖尿病 | 点击量:107
  • 摘要:

    内皮细胞衍生的细胞外囊泡(CD31EVs)构成用于治疗/预后目的的新实体。本文研究了CD31EVs作为2型糖尿病(T2D)中血管平滑肌细胞(VSMC)功能障碍的介质的作用。我们证明,与不患糖尿病的个体的血清来源的胞外囊泡不同,糖尿病个体(D CD31EVs)中的那些促进了在高血糖条件下培养的VSMC的细胞凋亡抗性。生化分析显示这种效应依赖于抗凋亡和凋亡信号之间平衡的变化:bcl-2的增加和bak / bax的减少。 D CD31EV货物分析表明D CD31EV富含膜结合的血小板衍生的生长因子-BB(mbPDGF-BB)。因此,我们推测D CD31EVs的mbPDGF-BB转移可以解释VSMC对细胞凋亡的抗性。通过耗尽血小板衍生的生长因子-BB(PDGF-BB)的CD31EVs或阻断VSMC上的PDGF受体β,我们证实mbPDGF-BB有助于D CD31EV介导的bak / bax和bcl-2水平。此外,我们发现bak表达处于PDGF-BB介导的微小RNA(miR)-296-5p表达的控制下。事实上,尽管PDGF-BB处理重演了D CD31EV介导的抗凋亡程序和VSMC对细胞凋亡的抗性,但PDGF-BB耗竭的CD31EV失败。 D CD31EVs也通过PDGF-BB增加VSMC向新生血管的迁移和募集。最后,我们发现来自T2D个体的人动脉粥样硬化动脉的VSMC表达低bak / bax和高bcl-2和miR-296-5p水平。本研究将D CD31EVs中的mbPDGF-BB鉴定为糖尿病相关的VSMC抗细胞凋亡的相关介质。

    来源机构: 糖尿病 | 点击量:115
  • 摘要:

    非β胰岛内分泌细胞对1型糖尿病(T1D)反应的增殖反应尚未确定。我们在大量的非糖尿病对照和T1D人类胰腺中量化了胰岛内分泌细胞增殖。令人惊讶的是,许多青少年和年轻成人T1D胰腺中存在具有丰富增殖的胰岛内分泌细胞。但增殖性胰岛内分泌细胞在对照样品中也以相似的丰度存在。我们用针对各种胰岛激素的抗血清来质疑增殖的胰岛细胞。尽管胰多肽,生长抑素和生长素释放肽没有表现出频繁的增殖,但是在许多青少年和年轻成人样品中,表达胰高血糖素的α-细胞高度增殖。值得注意的是,在这些样品中,α-细胞仅包含增殖性胰岛细胞的一部分(?1/3)大多数增殖细胞不表达胰岛激素。增殖激素阴性细胞均匀地含有ARX(指示α细胞命运)和细胞质Sox9(Sox9Cyt)的免疫反应性。这些激素阴性细胞代表了大多数胰岛内分泌Ki67 +细胞核,并且从幼年到成年期保存。我们的研究揭示了一种新增的高增殖性ARX + Sox9Cyt激素阴性细胞群体,并提示在青春期和成人人类胰腺内可能存在先前未识别的胰岛发育和/或谱系可塑性。

    来源机构: 糖尿病 | 点击量:111
  • 摘要:

    糖尿病性视网膜病变是一种多因素疾病,其发病机制的确切机制仍不明确。 Sirtuin 1(Sirt1)是一种多功能脱乙酰酶,参与许多细胞功能的调节和基因转录,并??且视网膜Sirt1在糖尿病中被抑制。我们的目标是确定Sirt1在糖尿病视网膜病变发生中的作用并阐明其下调的分子机制。使用Sirt1过表达小鼠糖尿病8个月,在血管和神经视网膜中研究了结构,功能和代谢异常。在视网膜微血管中研究了表观遗传学在Sirt1转录抑制中的作用。与糖尿病野生型小鼠相比,来自糖尿病Sirt1小鼠的视网膜脉管系统没有出现任何凋亡细胞或退行性毛细血管增多或血管密度降低。糖尿病Sirt1小鼠也免受线粒体损伤,并具有正常的视网膜电图反应和神经节细胞层厚度。糖尿病野生型小鼠具有高甲基化的Sirt1启动子DNA,其在糖尿病Sirt1小鼠中得到缓解,这提示表观遗传学在其转录抑制中的作用。因此,旨在改善Sirt1抑制的策略具有维持视网膜血管和神经元动态平衡的潜力,为其早期阶段提供延缓糖尿病视网膜病变发展的机会。

    来源机构: 糖尿病 | 点击量:109
  • 摘要:

    糖尿病是主动脉瘤的负面风险因素,但这种现象的基本解释是未知的。我们以前已经证明,增强转化生长因子-β信号的细胞分裂自身抗原1(CDA1)在糖尿病中上调。我们假设CDA1在赋予糖尿病对主动脉瘤的保护作用方面起着关键作用。雄性野生型,CDA1敲除(KO),载脂蛋白E(ApoE)KO和CDA1 / ApoE双KO(dKO)小鼠呈现糖尿病。尽管在糖尿病ApoE KO和野生型小鼠中没有观察到动脉瘤,但40%的糖尿病dKO小鼠发展了主动脉瘤。这些动脉瘤与减弱的主动脉转化生长因子-β信号传导,各种胶原蛋白的表达减少以及主动脉巨噬细胞浸润和基质金属蛋白酶12表达增加有关。在充分表征的血管紧张素II诱导的动脉瘤形成模型中,伴随的糖尿病减少了致命性主动脉破裂并减弱了肾上腺主动脉扩张,这在dKO小鼠中未见。此外,主动脉CDA1表达在人腹主动脉瘤活组织检查中下调约70%。鉴定糖尿病与血管CDA1上调相关并且糖尿病小鼠中的CDA1缺失促进动脉瘤形成提供证据,CDA1在糖尿病中起作用以降低对动脉瘤形成的易感性。

    来源机构: 糖尿病 | 点击量:110
  • 6   2018-03-30 Ghrelin的稳压力量 (编译服务:重大新药创制—内分泌代谢)     
    摘要:

    胃酸衍生的酰化肽Ghrelin通过向大脑传递关于外周营养状态的信息来调节能量稳态,并且对于保护生物免受饥饿至关重要。 Ghrelin经营脑电路以调节体内平衡和享乐喂食。 最近的研究进展已经揭示了ghrelin在细胞稳态中的多方面作用,可以维持内部环境并克服代谢器官中的炎症。 在这里,我们强调我们目前对ghrelin系统在能量代谢和细胞稳态及其临床试验中调节机制的理解。 未来对生长素释放肽的研究将进一步阐明胃如何调节全身稳态。

    来源机构: 细胞代谢 | 点击量:109
  • 摘要:

    过量的血浆甘油三酯(TGs)是肥胖诱导的代谢综合征的关键组成部分。我们已经表明γ-分泌酶抑制剂(GSI)治疗由于抑制肝Notch信号传导而改善了葡萄糖耐量,但发现在GSI治疗的以及肝细胞特异性的,血浆TG-富含脂蛋白(TRL) γ-分泌酶敲除(L-Ncst)小鼠,这表明肝细胞TRL摄取的主要作用。事实上,我们发现在L-Ncst肝细胞和Ncst缺陷的肝细胞瘤细胞中VLDL和LDL颗粒摄取增加,部分通过减少γ-分泌酶介导的低密度脂蛋白受体(LDLR)切割和降解。为了利用这一新发现,我们产生了肝选择性的Nicastrin ASO,其重现了L-Ncst小鼠的葡萄糖和脂质改善,肝细胞LDLR水平增加。总的来说,这些结果确定肝脏γ-分泌酶调节LDLR的作用,并提示肝脏特异性GSI可能同时改善代谢综合征的多个方面。

    来源机构: 细胞代谢 | 点击量:111
  • 摘要:

    限制卡路里(CR)是一种饮食干预措施,可以改善健康状况并延长寿命。在53名非肥胖成人(34名CR和19名对照)中,我们测试了一项假设,即能量消耗(EE)及其内分泌调节因子随着2年CR饮食而降低。在2年内达到约15%的CR,导致体重平均减轻8.7kg,而对照增加1.8kg。在CR组中,测量超过24小时或睡眠期间的EE大约比体重减轻的预期低80-120千卡/天,表明在2年内持续的代谢适应。这种代谢适应伴随着显着降低的甲状腺轴活性和活性氧(F2-异前列烷)的产生。这项为期2年的健康非肥胖人群CR试验的结果提供了持续代谢减慢伴随着减少的氧化应激的新证据,该证据支持哺乳动物衰老的生命率和氧化损伤理论。

    来源机构: 细胞代谢 | 点击量:109
  • 摘要:

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肥胖的重要疾病负担。肝纤维化是NAFLD的重要预后因素,检测至关重要。肥胖的病理生理改变可以改变非侵入性NAFLD测试的准确性。我们的目的是审查目前的证据为NAFLD相关纤维化在肥胖症的通用非侵入性测试。

    我们系统地搜索了评估11种生物标志物组和弹性成像技术对肥胖中NAFLD相关纤维化诊断准确性的研究。荟萃分析在可能的情况下进行。

    确定了38项研究评估了肥胖人群中的选定测试。简单的生物标志物组(例如NAFLD纤维化评分)是最有效的。有证据表明,复杂生物标志物组的准确性更高(NAFLD纤维化评分:总结接受者操作者特征[SROC] 0.795-0.813与增强的肝纤维化相比:SROC 0.962);然而,这些在肥胖方面没有得到很好的验证。弹性成像技术得到了更好的研究,并具有较高的诊断准确性(瞬态弹性成像:SROC 0.859;磁共振弹性成像:SROC 0.965),但受限于BMI依赖性失败。有限的证据被发现验证任何测试完全肥胖人口的准确性。

    来源机构: 肥胖综述 | 点击量:378
  • 摘要:

    在Medline,Scopus,Web of Science,PubMed和Embase中进行了干预和观察性研究的全面搜索。随机效应模型荟萃分析进行。主要结果是(i)体重变化,(ii)空腹胰高血糖素,(iii)空腹血糖和(iv)空腹胰岛素浓度。报告29项干预措施的数据的20篇文章有资格进行分析。减肥手术造成的体重减轻比饮食更多(减肥-29.7公斤[CI:-36.8,-22.6];饮食-5.8公斤[CI:-8.4,-3.3]; P <0.00001),调整后的效果仍然显着研究时间(P <0.05)。平均空腹胰高血糖素与体重减轻同时降低(-11.8ng / L [CI:-15.9,-7.8]; P <0.00001),在减肥和饮食干预之间没有差异。体重减轻后,空腹血糖和胰岛素均下降(均P <0.00001;葡萄糖-1.7 mmol / L [CI:-2.0,-1.3];胰岛素-50.6 pmol / L [CI:-66.5,-34.7]在肥胖与饮食之间的空腹胰岛素(P = 0.01)。空腹胰高血糖素和胰岛素抵抗的协同抑制可共同作用以在体重减轻后恢复正常血糖。是否抑制血浆胰高血糖素可能有助于增加饥饿后的体重减轻和逐渐的体重恢复尚不清楚。

    来源机构: 肥胖综述 | 点击量:380