重大新药创制-内分泌代谢
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  • 摘要:

    妇女的生殖健康和生育能力直接影响她生命的许多方面,包括个人幸福、社会经济地位以及疾病的发生率和寿命。反过来,生殖健康取决于卵巢功能的正常发育,这一过程开始于胎儿时期的早期。早期对卵巢的破坏可能会产生长久的影响,在成年期间可能表现为疾病。 越来越多的证据表明,早期接触化学物质,包括内分泌干扰化学物质,可能会导致后期的一系列的生理紊乱,如卵巢发育不良综合征假说中所描述的那些。在本文中,我们讨论了四个具体的时间窗口,在这四个时期内,卵巢极为敏感,易被外源物质损伤:性腺性别决定时期,减数分裂时期,卵泡形成和第一批卵泡聚集时期。到目前为止,大多数证据指出生殖细胞谱系最易被化学物质损害,特别是减数分裂时期和卵泡形成时期。环境中的化学物质和药物,如双酚或温和的止痛剂(包括对乙酰氨基酚)也可能影响体细胞谱系。本综述总结了我们目前关于环境化学物质和药物的知识,以及他们对卵巢发育不良综合征发展的潜在影响。同时还强调弥补保护女性生殖健康的知识缺口的需要。

    来源机构: 自然内分泌学综述 | 点击量:161
  • 摘要:

    阿黑皮素原(POMC)神经元是与能量平衡和葡萄糖代谢控制相关的营养成分有效性的关键传感器。然而,POMC神经元营养成分检测的准确机制尚未完全清楚。我们发现在POMC神经元中,由线粒体融合蛋白-1(MFN1)介导的线粒体动力学通过全身葡萄糖代谢与营养成分感应器相连。POMC神经元MFN1缺失的小鼠在快速喂养的过渡期间表现出线粒体结构重塑功能缺陷以及下丘脑基因表达程序减弱。POMC神经元线粒体适应能力的缺失双向改变了对葡萄糖的感应,导致胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷而引起葡萄糖稳态异常。小鼠POMC神经元中缺乏MFN1表现为下丘脑线粒体氧流量增加以及生成活性氧基团。抗氧化剂在中枢的传递能够使表型正常化。总的来说,我们的数据表明,POMC神经元中的MFN1介导的线粒体动力学是内在的营养感受器,同时揭示了神经元子集和胰岛素释放之间的尚未被识别的关联。

    来源机构: 细胞代谢 | 点击量:171
  • 摘要:

    肠道糖异生是最近发现的一种影响能量稳态的功能。肠道糖异生由特定营养物诱导,并释放葡萄糖,释放的葡萄糖能被由门静脉周围的神经系统感知。这引发了一个对由大脑控制的葡萄糖和能量管理参数产生正向影响的信号。这一认识扩展了我们对肠-脑轴通常受胃肠激素影响的认知。在此,我们提出了与肠道糖异生产生条件有关的几个问题,并揭示了其可能的代谢益处。同时,这也导致了由通过自然选择对其保护而赋予其优势的问题的产生。

    来源机构: 细胞代谢 | 点击量:159
  • 摘要:

    在动物模型中,维持体内代谢平衡的相关生理系统表现出性别差异。研究人员经常使用雄性啮齿类动物作为模型,因为它们比雌性啮齿类动物能够更好的体现代谢疾病。因此,这种已知的性别差异,能够为了解导致不同性别之间代谢性疾病患病率差异的原因提供信息,然而,雌性动物模型却没有得到准确的运用。美国国家卫生研究院(NIH)要求这些缺乏在性别差异研究中使用的模型系统和实验范例方面的专业知识的研究人员和同行评审人员将性别视为临床前研究中的一个生物学变量。在此我们讨论了使用动物模型和细胞研究体内代谢平衡和疾病的性别差异机制时的实验设计和理解。还强调了目前在研究工具和看法上的局限性,这种局限性威胁了基础动物研究中性别差异的研究进展。

    来源机构: 细胞代谢 | 点击量:85
  • 摘要:

    目的:线粒体功能障碍已经成为内皮功能障碍和血管疾病的主要原因,但线粒体功能障碍诱发的内皮功能障碍的关键机制仍有待阐明。在本研究中,我们的目的是通过检查内皮特异性CR6相互作用因子1(CRIF1)敲除小鼠的表型来确定内皮细胞中线粒体功能障碍是否在血管疾病中起关键作用。我们还使用siRNA介导的CRIF1基因在内皮细胞中的下调来研究体外病理生理学的基础机制。

    结果:内皮细胞中CRIF1的下调引起线粒体氧化磷酸化复合物和膜电位的紊乱,导致线粒体活性氧生成增强。 CRIF1的基因沉默导致SIRT1表达下降以及内皮一氧化氮合酶(eNOS)乙酰化的增加,导致体外和体内一氧化氮产生减少。来自CRIF1敲除(KO)小鼠的主动脉环的内皮依赖性血管舒张显着小于野生型小鼠,并且其在CRIF1 KO小鼠中通过Sirt1过表达部分恢复。

    创新:我们的研究结果首次显示了CRIF1缺陷条件下线粒体功能障碍和受损血管功能之间的关系,以及所涉及的潜在途径。

    结论:这些结果表明CRIF1通过其对SIRT1-eNOS通路的作用,在维持线粒体和内皮功能方面起重要作用。

    来源机构: 抗氧化剂和氧化还原信号 | 点击量:348
  • 摘要:

    意义:内源性硫化氢(H2S)途径产生一系列根据身体区域而变化的生物效应。此外,H2S途径的相关性往往根据健康或疾病状态而变化。有大量证据表明这一途径在男性和女性生殖泌尿疾病中的关键作用,表明它是新的治疗方法的可能目标。

    最近的进展:H2S酶在生殖泌尿道中的组织特异性定位已经允许更好地了解其在身体的病理生理学中的作用。事实上,在人类中,胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)在海绵体海绵体中起主要作用,而胱硫醚-β-合成酶(CBS)在膀胱功能中起作用。前列腺上皮表达CBS和CSE,但只有基质CSE。在子宫中,CBS和CSE的上调或下调在很大程度上取决于女性的激素周期或怀孕。

    关键问题:仍然需要更好地界定男性和女性在调节H2S途径中的性激素作用,特别是在人类病理状态。在规划临床前研究时,应仔细考虑人与动物数据之间缺乏相关性。选择性酶抑制剂的未满足需求和H2S测量的不同方法仍然是本研究领域的一个关键问题。

    未来方向:L-半胱氨酸/ H2S途径可以代表生殖泌尿道疾病的替代治疗靶点是可行的。研究应该集中在以血管缺陷为特征的勃起功能障碍和先兆子痫以及尿路上皮炎的膀胱疾病。

    来源机构: 抗氧化剂和氧化还原信号 | 点击量:329
  • 摘要:

    心血管疾病(CVD)是发达国家死亡率的主要原因之一。 CVD的发病率是性别二态性,研究重点是性别类固醇对心脏代谢综合征的发展和进展的贡献,其被定义为促进动脉粥样硬化发展的相关危险因素的聚类(可导致CVD )和2型糖尿病。关于性类固醇及其各自受体如何增加或抑制发展心脏代谢综合征和CVD的风险,数据是不确定的。在本综述中,我们首先关注雌激素及其受体对发生心脏代谢综合征和CVD的风险的影响,讨论性激素在心脏代谢健康中的潜在作用或作用。我们还强调了已知的睾酮及其在防止心脏代谢综合征和CVD发展中的潜在作用。鉴于关于每种性激素的直接作用的数据的不确定性,我们主张并强调研究相对水平和性激素相互之间的比例以及使用交叉性激素治疗及其作用的重要性对心脏代谢健康。

    来源机构: 自然内分泌学综述 | 点击量:314
  • 摘要:

    肥胖是糖尿病,心血管疾病和某些类型癌症发展的主要危险因素,是由慢性正能量平衡引起的,这种慢性正能量平衡通常是由于无限制地获得食物,而且在遗传和表观遗传背景下越来越久坐的生活方式漏洞。我们对调节能量稳态控制的体液和神经元系统的理解在过去几十年有了显着改善。然而,我们制定有效策略来减缓目前流行的肥胖症的能力受到阻碍,主要是由于对代谢激素(如瘦素和生长素释放肽)代谢作用的抵抗机制知识有限。对瘦素和生长素释放肽的抵抗力的发展,对于能量稳态的神经内分泌控制至关重要的激素是肥胖的标志。过去几年的深入研究对破坏瘦素和生长素释放肽作用的细胞途径的理解方面取得了巨大进展。

    来源机构: 自然内分泌学综述 | 点击量:292
  • 摘要:

    鞘脂是具有显着生理功能的结构和功能上不同的分子,发现与细胞膜和血浆脂蛋白有关。鞘脂的细胞和血浆浓度在几种代谢紊乱中改变,并且可以用作预后和诊断标记。了解涉及细胞内运输,分泌和细胞外运输的机制可以提供可能适于用于治疗各种代谢紊乱的治疗靶向的新型信息。血浆鞘脂的释放与许多代谢紊乱有关,它们正在成为生物标志物和预后指标。血浆鞘脂的重要性和近来在脂质组学方面的技术进步已经刺激了鞘脂输送机制的研究和特定鞘脂种类在疾病中的作用。鉴定涉及神经鞘脂流出和运输的蛋白质可能为代谢紊乱提供额外的治疗靶点。

    来源机构: 内分泌和代谢趋势 | 点击量:219
  • 摘要:

    目的:由于葡萄糖毒素驱动的线粒体应激,糖尿病小鼠脂肪组织中富马酸的蛋白质琥珀酸增加以及在高葡萄糖中成熟的脂肪细胞中。内质网(ER)氧化还原酶蛋白二硫键异构酶(PDI)在高糖成熟的脂肪细胞中被琥珀酸化,在本研究中,我们研究了琥珀酸是否会改变PDI氧化还原酶活性,直接连接线粒体应激和ER应激。

    结果:药物靶向线粒体应激后的蛋白质琥珀酸化和ER应激标记C / EBP同源蛋白(CHOP)在脂肪细胞中以高葡萄糖浓度成熟后,化学解偶联物氯硝柳胺成为降低的趋势。 PDI在含CXXC的活性位点上由富马酸酯琥珀酸化,有助于降低酶活性。琥珀酸化的PDI降低了在高葡萄糖和db / db附睾脂肪组织中成熟的脂肪细胞中的还原酶活性,与CHOP水平升高相关。在富马酸酯敲除脂肪细胞中PDI琥珀酸增加,导致PDI氧化还原酶活性降低,CHOP水平升高和促炎细胞因子分泌增加,证实了富马酸盐水平升高对ER应激的作用。此外,PDI琥珀酸化和ER应激降低,当暴露于慢性高葡萄糖受限时,PDI还原酶活性恢复,突出了卡路里限制在脂肪细胞代谢功能改善中的重要性。

    创新:这些实验将PDI琥珀酸鉴定为将糖尿病中脂肪细胞的线粒体代谢改变为ER应激的新型生物化学机制。

    结论:目前的研究表明,线粒体代谢的早期生物化学变化对脂肪细胞应激的发展具有重要意义。

    来源机构: 抗氧化剂和氧化还原信号 | 点击量:238