重大新药创制-内分泌代谢
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  • 摘要:

    宗旨/假设

    FGF21的药理剂量可提高啮齿类动物的葡萄糖耐量,脂质代谢和能量消耗。从肌肉诱导的FGF21的表达和分泌可能以肌节样的方式增加白色脂肪组织(WAT)的褐变。最近的研究报道胰岛素和运动增加血浆中的FGF21。肥胖和2型糖尿病是潜在的FGF21抗性状态,但是FGF21对胰岛素和运动训练的反应在多大程度上被保留,FGF21及其受体和靶基因是否被改变,仍有待建立。

    方法

    在2型糖尿病和葡萄糖耐量超重/肥胖和瘦身个体的个体中检查胰岛素在血糖过高 - 高胰岛素钳夹和10周耐力训练对血清FGF21的影响。通过定量实时PCR(qPCR)评估肌肉和WAT活组织检查中FGF21,其受体和靶基因的基因表达。

    结果

    胰岛素增加血清和肌肉FGF21,与超重/肥胖或2型糖尿病无关,与运动训练无关。胰岛素诱导的血清FGF21和肌肉FGF21表达增加紧密相关(p <0.001)。在WAT中,伴有和不伴有2型糖尿病的超重/肥胖导致KLB的表达降低,但增加FGFR1c表达。然而,大多数FGF21靶基因的表达没有改变,除了2型糖尿病个体的CIDEA表达减少。

    结论/解释

    胰岛素诱导的肌肉FGF21表达与血清FGF21升高相关,并且该反应在超重/肥胖和2型糖尿病中是完整的。 FGF21抗性可能涉及在WAT中降低的KLB表达。然而,增加的FGFR1c表达或其他机制似乎确保大多数FGF21靶基因在WAT中的充分表达。

    来源机构: DIABETOLOGIA? | 点击量:90
  • 摘要:

    意义:间充质干细胞(MSC),具有分化为中胚层谱系的潜力的成体干细胞在组织体内平衡和再生中起重要作用。在不同的器官中,MSC的亚群位于脉管系统附近,并且可能代表谱系确定的间充质祖细胞的原始来源。最新进展:MSC的可塑性和免疫特性使它们成为再生细胞治疗的优选工具。关键问题:MSC移植前所需的文化扩张与细胞衰老有关。此外,在人类和老年早期老化障碍模型中已经观察到总血管和血管周围MSC池的加速衰老。 MSC功能障碍被认为是中胚层组织衰老相关性退化的罪魁祸首,但潜在的表观遗传途径仍然难以捉摸。本文回顾了目前对影响MSC健康的机制的理解,包括氧化应激,Nrf2-抗氧化反应元件活性,sirtuins,非编码RNA和PKC。未来方向:我们提供证据表明MSC的表观遗传学分析对预测治疗结果具有实用价值。此外,靶向氧化应激相关机制的策略代表了有希望的方法来抵消年龄和衰老对MSC的有害影响。

    来源机构: 抗氧化剂和氧化还原信号 | 点击量:85
  • 摘要:

    利尿钠肽长期以来一直以其心血管功能而闻名。然而,越来越多的证据强调利尿钠肽在人类底物和能量代谢中的作用,从而将心脏与几种胰岛素敏感器官如脂肪组织,骨骼肌和肝脏连接起来。肥胖可能与利尿钠肽系统受损的调节有关,也表示为利尿钠通路障碍。证据表明,这种利钠素障碍对发展肥胖,2型糖尿病和心脏代谢并发症的贡献,尽管因果关系尚未完全了解。然而,针对利钠肽途径可能会改善肥胖和2型糖尿病的代谢健康。该评论将重点关注目前关于利尿钠肽代谢作用的文献,重点是脂质代谢和胰岛素敏感性。此外,将讨论运动和生活方式干预如何调节利钠肽相关代谢作用。

    来源机构: 肥胖综述 | 点击量:85
  • 摘要:

    糖尿病是功能性胰岛素生成β细胞供应不足的结果。 用于补充β细胞的两种可能的方法是:(1)通过移植源自人胚胎干细胞/诱导的多能干细胞的尸体胰岛或β细胞进行置换,和(2)诱导内源性再生。 本研究重点是内源性再生,其可以遵循两种途径:通过从分化的细胞类型(转分化)转化或与祖细胞分化(新生))增强现有β细胞的复制和从不表达胰岛素的细胞形成新的β细胞。 两个途径的进步令人兴奋,表明再生可能有治疗前景。

    来源机构: 细胞代谢 | 点击量:84
  • 摘要:

    临床前研究表明,从红葡萄酒(RWP)提取的多酚有利地影响胰岛素敏感性,但是是否存在RWP是否对人类产生类似作用的争议。本研究旨在确定RWP是否改善了肥胖志愿者的胰岛素敏感性。将肥胖(BMI> 30)志愿者以双盲方式(平行臂)随机分配到600mg /天(n = 14)或匹配的安慰剂(n = 15)的RWP中8周。在基线和研究结束时对受试者进行了调查(EOS)。胰岛素敏感性使用高胰岛素 - 正义血糖钳(M值),混合餐试验(松田指数)和胰岛素抵抗(HOMA-ir)的体内平衡模型评估来确定。 RWP引起M值没有显着变化(RWP:基线:3.0 [2.4; 3.6](中位数[四分位数范围]); EOS:3.3 [2.4; 4.8] vs.安慰剂:基线:3.4 [2.8; 4.4]; EOS :2.9 [2.8; 5.9] mg / kg / min; p = 0.65),松田指数:(RWPs:基线:3.3 [2.2; 4.8]; EOS:3.6 [2.4; 4.8] vs.安慰剂:基线:4.0 [ 3.0; 6.0]; EOS:4.0 [3.0; 5.2]; p = 0.88),或在HOMA-ir中。这项研究表明,8周的补充RWP并没有改善29位肥胖志愿者的胰岛素敏感性。我们的研究结果不符合RWPs改善人类肥胖症胰岛素抵抗的假设。 Clinicaltrials.gov(NCT01518764)

    来源机构: 糖尿病肥胖和代谢 | 点击量:849
  • 摘要:

    骨骼肌是胰岛素抵抗的关键介质。 Bimagrumab是一种针对II型激活素受体(ActRII)的抗体,可以预防负肌肉调节剂如肌肉生长抑制素的结合,并增加动物模型中瘦体重和减少脂肪量。

    目的

    我们假设胰岛素抵抗个体改善身体组成可以增强胰岛素敏感性。

    方法

    平均身体质量指数(BMI)= 29.3kg / m2和胰岛素抵抗的16名患者接受单剂量的比莫古班或安慰剂,并在第10周评估胰岛素敏感性,使用高胰岛素正常血糖(HE)钳夹和静脉内葡萄糖耐量试验IVGTT)和身体组成,采用双能X射线吸收光谱法(DXA)和正电子发射断层扫描(PET)扫描。

    结果

    与安慰剂相比,Bimagrumab在第10周将瘦肉质量提高了2.7%(p <0.05),脂肪量降低了7.9%(p = 0.011),对体重产生中性作用。 Bimagrumab在第18周时将HbA1c降低了0.21%(p <0.001),胰岛素敏感度提高了约20%(使用夹钳)至?40%(使用IVGTT)。

    来源机构: 糖尿病肥胖和代谢 | 点击量:742
  • 摘要:

    本研究调查了在二次甲状腺素和DPP-4抑制剂双重治疗转变为二甲双胍+ DPP-4抑制剂的固定剂量组合(FDC)后,在国家处方药中引入FDC后,A1C的变化。对2型糖尿病患者,年龄介于18-80岁之间,至少有一个A1C记录和≥3个月后切换后,对LMC糖尿病登记处进行追溯查询。 568例平均年龄64±12岁,平均A1C为7.7%±1.2%的受试者符合研究标准。总体而言,A1C在切换到FDC后下降0.3%(p <0.01)。在分层分析中,基线A1C在7-10%之间的患者A1C下降了0.4%(p <0.01),其中31%达到目标A1C≤7%,开关后。基线药丸负担较高的患者A1C减少率较高:在≥10粒/天的患者中为0.4%,而<10粒/天(p = 0.02)为0.1%。在这一现实研究中,切换到二甲双胍+ DPP-4抑制剂的FDC与A1C有显着改善。切换到FDC,特别是在高剂量负担的患者中,可以改善临床实践中的A1C目标。

    来源机构: 糖尿病肥胖和代谢 | 点击量:684
  • 摘要:

    目标

    糖尿病相关并发症在过去二十年中有所下降。我们的目的是检查1999 - 2010年NHANES期间糖尿病患者的死亡率是否有所改善。

    方法

    我们使用1999-2004年和2005-2010年国家健康与营养调查调查数据进行了前瞻性队列研究。对于初步分析,我们将使用Cox比例风险模型的糖尿病患者的死亡率结果(总体,心血管,心脏和癌症死亡)的未调整,年龄调整和多变量调整风险比(HR)进行比较。

    结果

    对于每个死亡率结果,2005 - 2010年糖尿病参与者的HR(95%置信区间)低于1999 - 2004年(全因死亡,2.76 [1.87-4.08] vs. 4.23 [2.57-6.98 ];心血管死亡2.70 [1.20-6.04] vs. 8.82 [3.28-23.70];心脏死亡2.45 [0.98-6.09]对15.55 [7.01-34.50];癌症死亡2.33 [0.87-6.23] vs 3.03 [1.20-7.65])。与1999 - 2004年相比,2005 - 2010年死亡率下降更多,心血管(?54.0%)和心脏死亡(-64.8%)。在年龄调整和多变量调整的模型中,2005-2010年与非糖尿病患者的总体心血管和心脏死亡累积事件发生率没有显着差异; 1999 - 2004年情况并非如此。 2005 - 2010年,死因的主要原因是恶性肿瘤。

    结论

    与1999-2004年NHANES相比,2005-2010年NHANES的总体心血管和心脏死亡人数观察到显着改善。

    来源机构: 糖尿病肥胖和代谢 | 点击量:647
  • 摘要:

    目标

    MARLINA-T2D™研究(ClinicalTrials.gov,NCT01792518)被设计用于研究添加到2型糖尿病和蛋白尿患者标准物质中的利格列汀的血糖和肾脏作用。

    方法

    360例2型糖尿病患者,HbA1c 6.5 - 10.0%(48 - 86 mmol / mol),估计肾小球滤过率(eGFR)≥30mL / min / 1.73 m2,尿白蛋白对肌酐比(UACR)30- 3000 mg / g,尽管单药肾素 - 血管紧张素系统阻滞随机分为双盲利格列汀(n = 182)或安慰剂(n = 178)24周。主要和关键次要终点是第24周时HbA1c基线的变化以及24周内UACR基线百分比变化的时间加权平均值。

    结果

    基线平均HbA1c和几何平均值(gMean)UACR分别为7.8±0.9%(62.2±9.6 mmol / mol)和126 mg / g; 73.7%和20.3%的参与者分别有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿。 24周后,安慰剂对基线HbA1c平均变化为-0.60%(-6.6mmol / mol)(95%置信区间[CI] -0.78?-0.43 [-8.5?-4.7mmol / mol]; P <.0001)。 UACR基线时间加权平均百分比变化的安慰剂对照组为-6.0%(95%CI为-15.0?3.0; P = .1954)。肾上腺素和安慰剂组之间的不良事件特征包括肾脏安全性和eGFR变化。

    结论

    在糖尿病肾病早期的个体中,利格列汀显着改善了血糖控制,但没有显着降低白蛋白尿。安慰剂对照eGFR无明显变化。检测临床相关的肾上腺素能效应可能需要更长时间的治疗,因为其动物研究的主要实验效果是减少间质性纤维化,而不是改变肾小球血流动力学。

    来源机构: 糖尿病肥胖和代谢 | 点击量:600
  • 摘要:

    艾滋病毒感染和抗逆转录病毒治疗(ART)都与较低的骨矿物质密度(BMD)和骨折风险增加有关。因为ART和未处理的HIV对BMD损失的相对贡献不清楚,因此量化ART对骨骼的影响是重要的。我们比较了早期ART起始(CD4> 500细胞/μL)与延迟ART对开始骨矿物密度子研究中BMD变化的影响,一项随机试验评估了直接ART启动与延迟ART(对CD4 <350细胞)的影响/μL)。通过双能X线吸收测定法(DXA)在腰椎和髋部每年测量BMD。使用纵向混合模型和线性回归估计治疗分配(意向治疗分析)的BMD百分比变化。基线和随访的DXA扫描可用于399名(195名直接,204名推迟)参与者(中位年龄32岁,80%非白人,26%女性,中位CD4计数642细胞/μL)。 ART(最常见的包括替诺福韦和依法韦仑)分别用于直接和延期的ART组的95%和18%的随访。通过2.2年的平均随访,直接ART导致BMD下降比延迟ART在髋部(-2.5%对-1.0%;差异-1.5%,95%置信区间[CI] -2.2至-0.8,p < 0.001)和脊柱(-1.9%对-0.4%;差异-1.6%,95%CI -2.2至-1.0,p <0.001)。 ART的第一年,BMD下降幅度最大。在立即ART组,脊柱BMD在第1年后稳定,而髋关节BMD在2年内逐渐下降。第1年后,BMD变化在直接和延期组相似。没有临床,艾滋病毒相关或ART特征预测任一组中更大的BMD损失。所有艾滋病毒治疗指南现在都建议艾滋病病毒诊断开始,因为临床结果严重的风险降低。需要更好地了解观察到的BMD减少的长期后果。临床试验注册:NCT00867048。

    来源机构: 骨和矿物质研究杂志 | 点击量:487