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    当地时间2018年8月27日,诺华和吉利德Kite公司分别宣布欧盟委员会批准了各自的CAR-T细胞产品Kymriah和Yescarta上市!

    ☉ Kymriah现已被批准用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治,或出现两次及以上复发的25岁以下患者以及作为三线疗法,治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)的成人患者。

    ☉ Yescarta获得了同样的DLBCL批准, 以及用于先前接受过两次或以上的系统治疗的原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)患者。

    ☉ 与此同时,监管部门的批准将推动Kymriah和Yescarta的销售,以及更大的制造需求。

    8月27日,吉利德Kite宣布,欧盟委员会(EC)已授予其CAR-T产品Yescarta(axicabtagene ciloleucel)营销许可,用于治疗先前接受过两次或以上系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)的成年患者。

    值得注意的是,这是欧洲首个获批治疗两种侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的CAR-T产品。营销许可批准axicabtagene ciloleucel可用于欧盟、挪威、冰岛和列支敦斯登的28个国家。

    图片来源 pharmaphorum

    营销授权申请(MAA)基于axicabtagene ciloleucel 的ZUMA-1试验数据的支持,该试验招募的为难治性侵袭性NHL的成年患者。

    ZUMA-1试验数据的支持

    在单臂试验中,72%的患者接受单次输注axicabtagene ciloleucel(n = 73/101)后,对治疗有反应。51%(n = 52/101)的患者达到完全缓解(由独立审查委员会评估,中位随访15.1个月)。在输注后一年,60%的患者存活(95%CI:50.2,69.2),且中位总生存期(OS)暂未达到(95%CI:不可估计[NE])。

    安全性方面,在ZUMA-1中,12%的患者经历了3级或更高的CRS,31%的患者经历3级或更高的神经毒性。总体而言,98%的患者从CRS和/或神经系统不良反应中恢复,且行业研究人员已经开发了治疗算法来管理患者在axicabtagene ciloleucel治疗方面经历的CRS和神经系统不良反应的一些症状。

    CAR-T生产挑战

    此外,伴随着两大CAR-T细胞产品在欧洲的获批,生产挑战也在增加,公司需要在制造能力和供应链物流方面进行大量投资。

    而今年早些时候,吉利德透露已经在阿姆斯特丹史基浦机场附近租用了一家工厂,以支持Yescarta的生产制造。预计到2020年,这个近120,000平方英尺的场地将全面投入运营。

    大约在同一时间,诺华预计欧洲患者将开始从该公司位于瑞士斯坦的制造工厂接收第一批Kymriah。据该公司发言人称,诺华计划在未来三年内以交错方式向工厂注入9000万瑞士法郎(9200万美元),可能会创造450个新的工作岗位。

    另外,确保制造质量和能力对于所有药物类别都至关重要,但对于像CAR-T疗法这样的个性化药物来说尤其必要,因为供应链延迟或混淆会产生不可挽救的后果。

    对此,诺华发言人表示,该公司已经在努力建立一个在欧盟提供Kymriah的选择治疗中心网络,这些中心需要接受培训,遵守细胞供应的质量标准以确保患者安全。但此时,公司无法评论哪些国家将拥有第一个合格的治疗中心。

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    1.如何戒烟并且遏制肺癌的发生?

    虽然目前没有彻底避免肺癌发生的方法,但有一些建议或许能够帮助大家降低患病的风险。

    根据美国肺脏学会的报告,吸烟是导致肺癌死亡的主要风险因素(80%-90%),吸烟的人群相比其它人群患肺癌的风险要高23倍,而美国境内每年因接触二手烟而患肺癌的人群达到了7330人。

    为了加强戒烟的效果,健康机构建议如下:

    1.制定一个预期戒烟成功的日期,一定要确定,例如生日或周年纪念日等等;

    2.将家里、车里以及办公室里的所有的尼古丁制品全部清除,戒烟开始的前一个月多想点别的事情,以将抽烟的想法排除出脑海,毕竟手个月复发的几率是很高的;

    3.每天都要提醒自己为什么要戒烟;

    4.创建一个支持性的环境,找一个同样想戒烟的朋友,如果没有这样的机会,那么就问问家人或者朋友看能不能监督自己;

    5.如果自己没有吸烟的习惯,那么也要尽量避免二手烟污染。如果自己与抽烟人群长期一起工作,那么要建议他们尽快戒烟。尽量避免去吸烟人群多的地方;

    6.避免接触已知的致癌物如果你的工作必须要接触上述物质,那么一定要保护好自己,例如带口罩等;

    7.多吃点水果与蔬菜,这比吃维生素片效果要好得多;

    8.经常性地锻炼,慢点开始。

    2.Lancet Oncology:肿瘤免疫疗法治疗肺癌取得新进展

    DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30148-7

    最近一项肺癌临床试验结果表明新型的免疫联合疗法组合对于控制非小细胞肺癌的进展具有显著的效果,相关结果发表在最近一期的《Lancet Oncology》杂志上。

    患有恶性非小细胞肺癌的患者在化疗之后往往会出现复发的情况,因此很多患者会选择接受免疫疗法。其中一类免疫治疗药物叫做"检查点"抑制剂,这类药物能够靶向免疫系统的检查点分子调控机体的免疫反应,从而使得其对癌细胞产生更强的杀伤力。

    在这项研究中,作者结合了检查点药物nivolumab以及另外一类强力的免疫刺激分子ALT-803."我们临床试验的独特性在于将两种完全不同的药物结合在一起使用。试验结果表明这些药物具有足够的安全性,而且相比单独的检查点疗法能够起到更佳的效果"。

    临床前结果已经表明ALT-803能够激活免疫系统,调节淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力。在接受治疗的21名患者中,9名患者此前均产生了治疗的耐受性。在上述9名患者中,100%在这项研究中出现了部分的免疫反应,或者病情得到了控制。

    这项新型的结合性疗法对于癌症治疗时十分巨大的进步。"尽管过去几十年来治疗非小细胞肺癌的方法主要为手术,放疗以及化疗。但过去十年来免疫疗法以及靶向性疗法也逐渐成熟,免疫疗法会改变机体与癌细胞之间的平衡性",作者们说道。

    3.PNAS:缓解肺癌的新方法IGF-1

    doi/10.1073/pnas.1718414115

    非小细胞肺癌是最常见的肺癌之一,也是美国境内死亡率最高的癌症类型之一。最近一项研究表明,四分之一的由KRAS癌基因的突变导致的非小细胞肺癌患者都可以通过联合药物得到有效治疗,相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

    咱三十多年来,研究这几门致力于靶向KRAS突变设计抗癌药物,但都以失败而告终。因此,一些研究者们希望靶向相关的信号通路。

    其中之一是胰岛素以及胰岛素样生长因子(IGF-1)信号通路,钙信号影响了细胞对营养的吸收以及释放,并最终影响了细胞的生长。然而,这一信号通路对于KRAS突变介导的肺癌发生的影响研究的并不清楚,临床试验中通过阻断IGF-1信号治疗肺癌的尝试也以失败告终。

    在最近的这项研究中,作者利用遗传手段完全性地阻断了胰岛素/IGF-1信号,从而为研究KRAS介导的肺癌的发生提供了十分干净的研究背景。基于该模型的研究结果表明通过完全性阻断IGF-1信号能够抑制肿瘤的生长,同时证明了通过额外步骤完全抑制IGF-1信号的必要性。

    "我们的研究提供了完全抑制胰岛素/IGF-1信号的方法,而且为KRAS突变介导的肺癌的发生机制的研究提供了很好的平台",该研究的高级作者,来自波士顿儿童医院内分泌系的研究员Nada Kalaany博士说道:"通过遗传手段,我们得到的结果将变得更加有说服力"。

    4.MTNA:基于RNA分子的代谢疗法可治疗肺癌

    DOI: 10.1016/j.omtn.2017.10.001

    根据最近的一项研究,基于RNA的疗法能够阻断肿瘤起始细胞(tumor-initiating cells, TIC)中关键代谢酶的表达,该发现有助于开发新型治疗肺癌的疗法。

    由名称可以知道,TIC也就是所谓的癌症干细胞,是一类能够自我更新的细胞亚群。TIC的异常代谢是其关键的特征之一,原因在于高速的增殖速率以及癌化特性使得这群细胞余姚改变已有的代谢通路,从而能够产生更多的能量以及生物合成前体分子。

    这一发现表明多种不同类型的癌症细胞中都有很多代谢酶类表达量上调的现象,作者认为对TIC代谢组学的研究是目前研究癌症恶化的新兴方向。

    此前研究已经发现非小细胞肺癌(NSCLC)中TIC含有高水平的GLDC(甘氨酸脱羧酶),该酶能够降解甘氨酸。GLDC的过表达会导致肿瘤的形成以及TIC的增殖,而GLDC高表达往往伴随着患者存活率的下降。

    目前还没有有效治疗GLDC的疗法,作者等人发现短链合成RNA能够抑制GLDC蛋白的产生,从而抑制TIC的增殖以及肿瘤的形成。

    在这项研究中,作者们发现当给携带NSCLC的小鼠注射短链合成RNA之后,肿瘤的生长速率降低了60%。

    这些短链RNA能够破坏GLDC表达蛋白的关键步骤,从而导致GLDC蛋白表达量的下降。

    未来研究者们希望了解这些RNA能否通过鼻腔运输到肿瘤部位,以及检测该方法对于治疗其它类似的癌症的效果。相比传统的小分子药物,RNA的耐药性以及毒性风险都相对较低,因此具有更大的潜力。

    5.抽烟带来的健康危害可不止肺癌!

    医生们在诊断完患者的各项信息,例如体重、血压、呼吸以及心率等等之后,往往还会问一下有没有抽烟的习惯。询问这一事项的目的是为医生的针对性治疗意见的给出提供必要信息。

    "医生的目的是为了提高患者的健康水平,而吸烟则是影响健康的最大威胁之一",来自宾州州立大学医学院公共健康科学系的教授Jonathan Foulds说道:"吸烟对我们人体的影响几乎遍布所有部位"。

    虽然大部分患者都知道吸烟会引发呼吸问题以及癌症,但他们可能不清楚吸烟还会导致其他健康问题。

    "如果每天吸烟的数量达到了一包以上,那么患肺癌的几率相比不吸烟的人群可不仅仅上升一倍而已", Foulds解释道:"事实上,这一差别达到了20倍之多"。

    来自宾州州立大学Milton S. Hershey医学中心的lexis Reedy-Cooper博士称,吸烟者或许没有意识到他们有较高的患心脏病、中风、糖尿病以及其它类型癌症的风险。"我们在看牙医的时候也需要让他们知道我们是否有吸烟的习惯,因为这会使医生们格外注意我们是否有患头颈癌等癌症的风险,牙医们往往能够第一时间发现这些迹象"。

    二手烟的危害同样很大。对于生长在有抽烟习惯的家庭中的孩子来说,他们患哮喘、耳道感染以及肺部感染的风险都很高。怀孕的女性如果不戒掉吸烟的习惯,那么胎儿将会出现其它伴随性症状甚至早产的风险。

    此外,戒烟对于降低心脏病的风险的作用要远远高于降低胆固醇以及血压。因此,对于患有高血压以及高胆固醇的患者来说,一定要及时提供自己吸烟的信息给医生。

    6.Sci Trans Med:肺癌会导致肺动脉高压症状的发生

    DOI: 10.1126/scitranslmed.aai9048

    呼吸不畅往往会增加晚期肺癌患者的痛苦,这主要是由于肺动脉高压症状导致的。最近,来自马普的研究者们通过对500名患者进行研究,发现肺动脉高压的症状主要是由于癌细胞驱动的免疫与炎症反应导致的,因此对应的治疗手段或许可以改善这一症状。

    肺癌是目前世界上死亡率最高的癌症之一,而且这一数字还在不断上升。这一现象背后的主要原因之一是针对肺癌的早期诊断效果不佳:患者在被诊断患有肺癌之后往往只能够存活5年的时间。另外一个问题在于肺癌存在很多不同的亚型,每一种亚型都对应有不同的治疗方案,因此需要对肺癌具备充分的理解才能够达到有效治疗的目的。

    医生们已经发现许多晚期肺癌患者会产生呼吸不畅的症状,这一症状与肺动脉高压的症状相似。来自马普的研究者们因此检测了500名肺癌患者的肺动脉直径。“我们发现超过一半的患者肺动脉出现了增厚的现象,这解释了为什么一半以上的患者会出现肺动脉高压的症状”,该研究的首席作者Rajkumar Savai说道。

    为了寻找其中的原因,研究者们对三种不同肺癌亚型的小鼠模型进行了研究。“不同的肿瘤亚型会具备不同的生长速率,但所有三种小鼠模型在晚期阶段都出现了肺动脉高压的症状”,Soni Pullamsetti说道。

    那么究竟为什么肺癌会导致肺动脉高压症状的产生呢?小鼠以及人源样本中均没有检测到血管中存在的癌细胞或结块。然而,研究者们发现肿瘤附近的血管浸润了大量的免疫细胞。进一步的研究则发现这些免疫细胞能够释放多种化学信号分子,类似于炎症反应的发生过程。相反地,在免疫系统缺陷的小鼠中,作者并没有发现血管壁增厚的现象。这些结果表明肺癌细胞引发的炎症反应或许是导致肺动脉高压症状产生的原因。

    7.JAMA Inter Med:吸烟会提高HIV患者因肺癌死亡的风险

    DOI: 10.1001/jamainternmed.2017.4349

    根据来自麻省总医院的研究者们的最新成果,接受抗逆转录疗法的HIV患者如果有吸烟习惯的话,他们因癌症死亡的几率会比HIV本身的致死率高10倍之多。这项研究发表在最近一期的《JAMA Internal Medicine》杂志上。

    “吸烟与HIV结合,会大大提高患肺癌的风险”,该研究的作者Krishna Reddy博士说道:“HIV患者群体的吸烟比例极高么人吸烟与HIV都会大大提高患肺癌的风险”。

    随着抗逆转录疗法的普及,HIV患者的寿命得到了延长,但吸烟则会大大提高他们患肺癌的风险,甚至高过吸烟对正常人群的危害。“肺癌是HIV患者自己死率最高的原因之一,但很多情况下都可以避免发生”。该文章的通讯作者Rochelle Walensky博士说道。

    利用计算机进行建模与模拟分析,研究者们基于患者吸烟的情况估计了目前美国境内HIV患者患肺癌的风险。其它一些疾病,例如心脏病等等,也被列入的估计的范围。

    研究者们发现, HIV患者在接受抗逆转录药物治疗之后继续保持吸烟习惯的会有25%的死亡率,而对于40岁之前戒烟的患者来说,因肺癌死亡的风险仅有6%。此外,研究者们还发现有吸烟习惯的HIV患者在接受抗逆转录治疗之后因肺癌死亡的几率是HIV致死率的6到13倍。

    由于美国境内吸烟的人群数量庞大,即使对于HIV感染者群体来说也有相当高的比例,因此这一研究结果表明,HIV患者要想降低肺癌死亡的风险,应尽早戒烟。

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    2018年8月28日 讯 /生物谷BIOON/ --很多人希望在有生之年看到机体衰老能被逆转,当然这与现实或许还有很长一段距离,但在一项最新的研究报告中,研究人员就通过研究成功逆转了人类细胞的衰老,这或有望未来帮助科学家们开发抗机体退化的药物。

    老化可以被看作是身体机能的逐渐衰退,其与人类很多慢性疾病都直接相关,比如癌症、糖尿病和痴呆症等,我们的细胞和组织停止发挥功能有很多原因,但研究人员对机体衰老的研究主要聚焦于对组织和器官中衰老细胞的积累进行研究。

    图片来源:iran-daily.com

    衰老细胞是一些老化变性的细胞,其并不能发挥正常的功能,但却会危害周围正常细胞的功能,移除这些老化异常的细胞就能够改善动物机体老化的许多特性,比如减缓个体白内障的发作等。目前研究人员并不清楚为何随着年龄增长机体细胞会变得衰老,但对于DNA的损伤,暴露于炎症以及对染色体末端保护性分子—端粒的损伤都已经被研究人员一一证实了。

    最近研究人员还发现,衰老的一个驱动因素可能是机体在正确的时间和地点开启和关闭基因的能力的缺失。

    一个基因 很多信息

    随着年龄增长,我们会失去控制基因调节的能力,机体中每个细胞都含有维持生命所需要的所有信息,但在所有组织或所有状况下并不是所有的基因都会被开启表达,这就是为何尽管含有相同的基因,但心脏细胞与肾脏细胞并不相同的原因了。当一个基因被细胞内或细胞外的信号所激活时,其就会制造一种分子信息(RNA),其含有基因制造任何东西所需要的信息,如今我们都知道,机体中超过95%的基因实际上都能够制造多种不同类型的信息(依据细胞所需)。

    那么思考这个问题的一个好方法就是将每个基因都当做一个食谱,你可以做香草海绵或巧克力蛋糕,这取决于是否含有巧克力,我们机体基因的工作方式就像这样,在任何给定的时间内,由一组大约300个被称之为剪接因子(splicing factors)的蛋白质来决定产生哪种类型的信息。

    随着机体年龄增长,机体所制造剪接因子的水平就会下降,这也就意味着,衰老的细胞或许不再能够开启或关闭基因的表达来对环境中的改变做出反应,研究者还发现,在老年人机体中,这些重要的调节子的水平在血液样本中会发生下降,同时在不同组织类型分离的老化细胞中亦是如此。

    图片来源:thediagonal.com

    修护衰老细胞

    如今研究人员正在寻找方法来抑制剪接因子的水平下降,研究人员通过研究发现,利用一种能够释放少量硫化氢的化学物质来处理老化细胞,就能够有效增加剪接因子的水平,从而使得老化的人类细胞开始变得年轻化。

    硫化氢是机体中存在的一种天然分子,有研究表明,其能够改善动物机体中年龄相关疾病的多种特性,但如果水平过高就会给机体带来损伤作用,因此研究人员就需要找到一种新方法来直接将硫化氢运输到所需要的细胞部分中去。利用一种“分子邮政编码”(molecular postcode),研究者就能够将硫化氢分子直接运输到细胞线粒体中,且并不会损伤线粒体的功能(线粒体是细胞的能量工厂)。

    未来,研究人员希望能利用诸如此类分子工具移除机体中的老化细胞,从而靶向治疗多种年龄相关的疾病,这或许只是这项令人兴奋的研究的开始。

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    2018年8月29日/生物谷BIOON/---50多年来,基于流式细胞仪(flow cytometry)的细胞分选是依据细胞的表面标志物表达谱从物理上分裂这些细胞,它已成为生物学实验室中的一种广泛使用的工具。但是,在一项新的研究中,来自一个国际研究团队揭示出这个关键过程的下一步发展,即“智能图像激活细胞分选(Intelligent Image-Activated Cell Sorting, IACS)”。相关研究结果于2018年8月27日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Intelligent Image-Activated Cell Sorting”。 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.028。

    IACS是一种智能机器,它集成了光学、微流体、电学、计算和机械技术,不仅可以根据细胞的全局表型谱,还可以利用一种图像驱动方法获得细胞的空间和形态特性来对这些细胞进行分选。这些研究人员将推出一种开放式创新平台,在这种平台上,用户可以在日本东京大学构建出的这种智能机器上提出想法和提交有趣的样本并进行测试。另外,一家初创公司CYBO公司(CYBO Inc.)将把这种IACS技术转变为一种商业产品。 论文通信作者、东京大学物理化学家Keisuke Goda说,“我们的目标是将流式细胞仪的能力从一维强度扩展到二维图像,以便分选出具有独特的生物分子空间结构的细胞。这将有助于解决新的基本生物学问题,如‘细胞结构如何在分子水平上与生理功能相关联?’我们设想这种开发出的工具可广泛地应用于研究哪些基因影响细胞内的各种分子的空间定位。” 为了让IACS成为现实,这些研究人员需要在速度和准确度之间取得平衡。在来自日本东京大学、名古屋大学、京都大学、日本理化研究所、美国加州大学洛杉矶分校和哥伦比亚大学等26个机构的50多位专家组成的努力合作下,这些研究人员鉴定出一种实时不中断地分离靶细胞而不中断的方法:利用深度学习快地速处理高分辨率数据。他们花了2年时间进行设计,又花了2年时间开发子系统,再花了2年时间将这些子系统整合在一起并在微藻和血细胞样本上对这种平台进行测试。Goda采用了LIGO(Laser Interferometer Gravitational-Wave Observatory,激光干涉引力波天文台)战略,领导构建出这种高度跨学科的复杂机器。 与所有流式细胞仪一样,将含有悬浮细胞样品的试管被放置在注射口处,从而将它引导入这种IACS系统中。在运行过程中,让细胞逐个地在显微镜透镜下通过并进行成像;实时收集这些成像数据并用于制定分选决策,从而将符合标准的细胞与那些不符合标准的细胞在物理上分离开来。在完成分离后,收集一个含有经过分选的细胞样品部分的试管和一个含有剩余的细胞样品部分的试管,在在光学显微镜下检查这两个试管,并评价它们的产率和纯度。与流式细胞仪不同的是,细胞依据它们的空间和形态学参数(比如细胞内的蛋白定位和细胞间相互作用)从大的异质群体中分离出来。 Goda说,“这种平台即使采用深度学习算法,也能狗在32毫秒内完成图像采集、图像处理、决策制定和驱动,从而实现以每秒约100个细胞的前所未有的速度进行实时的基于图像的智能细胞搜索和分选。这种IACS技术具有广泛的用途。能够处理从微生物学到血液学等各种领域的各种类型和大小的细胞,并有望在生物科学、制药和医学科学领域取得基于机器的发现。” 目前,这种平台经优化后可用于分析单个细胞,但是不能够处理更大的生物学靶标,比如细胞类球体、类器官、组织切片和整个有机体。然而,这些研究人员正在计划修改这种平台的微流体通道和光学系统,以便让它在未来能够处理。鉴于这种系统庞大而又复杂,因此在实验室外构建它并不是很容易的。在短期内,这些研究人员将使用这种开放式创新平台来帮助任何对使用这种工具感兴趣的人。

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    2018年8月29日/生物谷BIOON/---化学信使分子血清素(serotonin,也称作5-羟色胺)与从情绪到运动调节的一切相关。但是迄今为止,人们还远未明确血清素对哺乳动物大脑的影响。科学家们给出了不同的结果。一些人发现血清素能促进快乐。另一些发现它增加焦虑的同时抑制运动,而其他人持相反的观点。 在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的Liqun Luo教授及其团队着重关注脑干中的一个被称作中缝背核(dorsal raphe)的区域,这个区域含有哺乳动物大脑中最大密度的都通过释放血清素传递信号的神经元(大约9000个)。相关研究结果于2018年8月23日在线发表Cell期刊上,论文标题为“Anatomically Defined and Functionally Distinct Dorsal Raphe Serotonin Sub-systems”。 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.07.043。

    这些中缝背核神经元的神经纤维或者说轴突与很多至关重要的执行着一系列功能(包括思考、记忆、情绪和身体功能的调节)的前脑区域形成一个庞大的连接网络。通过注射感染这些区域中的血清素轴突(serotonin axon, 注:血清素能神经元的轴突)的病毒,这些研究人员能够将这些连接追溯到它们在中缝背侧中的原始神经元。 这允许他们构建出脑干中致密的血清素释放神经元(serotonin-releasing neuron, 也称作serotonin neuron,即血清素能神经元)到它们影响的多个前脑区域的神经投射的视觉图谱。这种图谱揭示出在中缝背核中至少存在着两组不同的血清素能神经元,它们与大脑中的皮层和皮层下区域相连。 在一系列行为测试中,这些研究人员还证实这两组血清素能神经元对刺激作出不同的反应。比如,当小鼠接受到喝糖水之类的奖励时,这两组血清素能神经元都会放电,但是它们对轻度的足部电击等惩罚作出相反的反应。 Luo说,“我们如今明白为何一些科学家们认为血清素能神经元被惩罚激活,而另一些人认为它们被惩罚抑制。这两种说法都是对的---它仅取决于你研究哪组血清素能神经元。” 更重要的是,这些研究人员发现血清素能神经元本身比之前想象的更加复杂。投射到皮层区域的血清素能神经元并不仅仅利用血清素传递信息,还会释放出一种叫做谷氨酸的化学信使,这让它们成为大脑中释放两种不同化学物质的少数神经元之一。这就产生一个问题,即人们是否应当称呼它们为血清素能神经元,毕竟神经元是根据它们释放的神经递质命名的。 总之,这些研究结果表明,大脑的血清素系统不是由同质的神经元群组成,而是由许多协同发挥作用的神经元亚群(或者说子系统)组成。Luo团队鉴定出两组神经元亚群,但可能存在着更多组的神经元亚群。 事实上,斯坦福大学医学院精神病学与行为科学教授Robert Malenka及其团队最近在中缝背核中发现了一组投射到伏隔核(nucleus accumbens)的血清素能神经元。

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  • 摘要:

    2018年8月28日/生物谷BIOON/---科学家经常在塑料培养皿上平层地培养细胞。以这种方式培养的肝细胞在细胞分裂过程中分配它们的染色体方面是非常糟糕的。肝细胞不会在两个子细胞之间平均地分配染色体。这种错误可能会破坏细胞的遗传物质,这可能会让在实验室培养肝脏充满挑战。培养肝脏是再生医学的最高目标。也会没有人能够做到这一点,这是因为在培养皿中培养的肝细胞变得如此混乱以至于它们不会正常地发挥作用。 在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院和瑞士联邦理工学院的研究人员比较了在培养皿中培养的肝细胞发生的分裂和小鼠体内的肝细胞发生的分裂。正如所料,染色体错误在实验室培养皿中培养的小鼠肝细胞中堆积着。但是,当这些研究人员观察小鼠肝脏内生长的细胞时,某些染色体分离缺陷并未发生。对肝细胞等一些细胞而言,环境就是一切。因此,从原生环境中分离出的细胞在体外无法正确地分离它们的染色体。相关研究结果于2018年8月23日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Chromosome Segregation Fidelity in Epithelia Requires Tissue Architecture”。论文通信作者为麻省理工学院的Angelika Amon和Kristin Knouse。 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.07.042。

    这也适用于其他的细胞类型。这些研究人员发现,来自小鼠乳腺和皮肤的细胞在染色体分离方面表现出类似的差异,这取决于它们的环境。这些结果提示着组织提供的外力有助于引导每个细胞内的染色体分离。 Knouse说,就像染色体分离一样,外部环境控制是细胞固有的东西,这似乎是比较奇怪的。但是,在体内,某些类型的细胞属于较大的组织结构。她说,“在任何时候,这些细胞都不能自由挣脱并单独行动,这是因为这样做会破坏组织的结构和功能”。Knouse补充道,作为一种权衡,这些细胞也许已变得依赖于更大的组织来实现它们的一些内在功能。 尽管已有一些线索,但是这些研究人员迄今为止仍不清楚外部环境究竟如何影响细胞的染色体分离。一种被称作整合素(integrin)的分子可能通过间接地改善染色体附着到有丝分裂纺锤体上来发挥作用。 这些结果可能有助于科学家们理解为什么癌细胞通常具有异常的染色体数目。这些研究人员说,肿瘤能够改变它们形成的组织的结构,而且这种变化可能会引发染色体问题。Amon说,“随后,一旦你开始获得和丢失整条染色体,你就会在遗传上变得更加不稳定”。这种不稳定性能够让癌症产生侵袭性。

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  • 摘要:

    2018年8月30日/生物谷BIOON/---对免疫细胞进行重编程使得它们抵抗癌症的CAR-T细胞疗法已在一些对其他治疗没有作出反应的血癌患者中显示出巨大的希望。但是到目前为止,人们仍然没有彻底研究能够导致抗癌反应产生的生物学通路。 了解这些通路对设计未来几代的CAR-T细胞疗法是非常重要的,包括减少副作用、阻止治疗后复发,以及让它有效地抵抗更为常见的癌症,如实体瘤。 在一项新的研究中,来自美国弗雷德-哈金森癌症研究中心(Fred Hutch)的研究人员比较了两种不同的CAR(chimeric antigen receptor, 嵌合抗原受体)设计中的T细胞信号模式。这是首次比较临床试验中使用的两种常见的CAR设计。相关研究结果发表在2018年8月21日的Science Signaling期刊上,论文标题为“Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function”。 图片来自Science Signaling, doi:10.1126/scisignal.aat6753。

    论文通信作者、Fred Hutch免疫治疗综合研究中心科学主任Stanley Riddell博士说,“作为癌症治疗的一种新支柱,免疫疗法领域在过去几年中引起了人们的巨大兴趣,而且继续在临床试验中测试CAR-T细胞疗法。” Riddell说,“当我们在2014年开始这项研究时,我们试图了解CAR-T细胞疗法的生物学机制。鉴于我们更好地了解它是如何起作用的,我们对如何改进这种新的疗法有了新的见解,而且随着这个领域想要为更多的癌症类型(包括实体瘤)开发CAR-T疗法,这一点尤其至关重要。” CAR是合成受体,可经过基因改造后被导入到一种被称为T细胞的免疫细胞中。从T细胞表面上延伸出来的CAR的一部分区域识别与健康细胞掺杂在一起的癌细胞。位于T细胞内的CAR的另一部区域具有不同的组分。在这些组分中,有一种被称作共刺激结构域(costimulatory domain)的T细胞信号转导单位,它也是这项研究中让这些研究人员感兴趣的地方。 在这项研究中,这些研究人员研究了利用两种最常用的共刺激结构域构建出的CAR之间的差异。具体而言,他们研究了这两种CAR设计---CD28和4-1BB---如何给它们的T细胞发送信号以便动员它们抵抗癌症,以及它们在实验室培养皿中和在小鼠体内如何影响T细胞的行为和它们抵抗人类癌细胞的有效性。 论文第一作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心博士生Alex Salter说,“人们对将T细胞靶向癌症充满大量的兴趣,但是很少有人知道CAR给T细胞发送的指令。我想研究CAR如何向T细胞传递指令。” 这些研究人员发现这两种类型的CAR都引发了相同的信号转导通路激活,但是在信号的时间选择和强度方存在着差异:CD28 CAR设计显示出更快更强的活化,而4-1BB CAR显示出更慢更温和的激活。在淋巴瘤小鼠模型中的进一步测试结果表明4-1BB CAR在清除癌细胞方面更有效。 这些研究人员还发现:(1)一种被称作Lck的信号蛋白调节着CD28 CAR引发的T细胞反应的强度,而且他们能够对它加以操纵来微调CD28 CAR引发的T细胞反应;(2)4-1BB CAR-T细胞显示出更高的与T细胞记忆相关的基因表达,这提示着4-1BB CAR信号转导可能产生能够存活更长时间并且维持抗癌作用的T细胞。 Salter说,“我们的研究结果提示着不同的CAR设计如何用于不同的目的。CD28 CAR引发T细胞作出的更快更强的反应可能对某些癌症是有益的,而较慢的持续更长时间的4-1BB CAR可能对其他癌症是有益的。” 利用一种称为质谱的方法就使得对参与T细胞信号转导的蛋白进行全面分析成为可能。这项研究是首次利用质谱测量临床相关的T细胞中的数千种蛋白是如何受到激活的,以便执行T细胞的功能。 Paulovich说,“我们希望通过开发一系列参与T细胞信号转导的磷酸化蛋白(phosphoprotein)的靶向测试方法,我们就能够在为患者开发出更加有效的CAR-T细胞疗法方面协助促进免疫治疗领域取得进展。” 这些研究人员提醒道,他们的研究结果并不意味着一种CAR在治疗上要比另一种CAR更好,但是这些结果确实支持在临床上观察CAR如何在患者中发挥作用,并针对为何一些患者在接受CAR-T细胞疗法治疗后出现更强的副作用和为何一些患者在接受治疗后会复发提供一些新的见解。 这些研究人员如今正在探究如何设计下一代CAR。就这一点而言,这些研究人员正在利用由Paulovich开发的另一种被称作多反应监测质谱(multiple reaction monitoring mass spectrometry)的技术,以便更快地研究下一代CAR设计。这种技术将会补充她的实验室开发出的其他测定方法,以便定量确定影响肿瘤中免疫系统功能的蛋白。

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  • 摘要:

    2018年8月30日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自中国广州医科大学附属第三医院、中科院生物化学与细胞生物学研究所和上海科技大学的研究人员利用一种改进形式的CRISPR基因编辑技术来修复活的人胚胎中的遗传缺陷。在近期发表Molecular Therapy期刊上的标题为“Correction of the Marfan Syndrome Pathogenic FBN1 Mutation by Base Editing in Human Cells and Heterozygous Embryos”的论文中,他们描述了他们的研究工作和他们取得的进展。论文通信作者为广州医科大学附属第三医院生殖医学中心的刘见桥(Jianqiao Liu)教授和中科院生物化学与细胞生物学研究所的黄行许(Xingxu Huang)教授。 图片来自Molecular Therapy, doi:10.1016/j.ymthe.2018.08.007。

    仅在三年前,一个中国研究团队首次利用CRISPR对人胚胎进行编辑。该团队试图利用这项技术修复人胚胎中的遗传缺陷。虽然这在当时成为世界各地的头条新闻,但是它的成功率很低---在经过这种技术编辑后存活下来的54个胚胎中,仅4个胚胎携带着成功得到修复的基因。从那时起,人们就开发出一种新的被称作碱基编辑的CRISPR变体,它以更有效的方式发挥作用。这种新方法不会切断DNA链和利用携带着所需特征的DNA片段替换移除的DNA片段,而是仅仅改变DNA碱基---比如利用碱基G替换碱基A。在这项新的研究中,这些研究人员使用这种新方法来校正导致人类患有马凡综合症(Marfan syndrome)的基因突变,在这种疾病中,患者在FBN1基因上发生G→A突变。这是一种导致结缔组织问题的疾病,而且给那些出生时就携带这种突变的人带来无数的问题。 这项新研究的独特之处在于这些研究人员使用了通过体外受精产生的活胚胎。如果选择这样做的话,他们就有可能将这些活的经过基因编辑的胚胎植入到女性的子宫中。 这些研究人员报道他们对18个胚胎进行了基因编辑,并且在所有的这些胚胎中,事先设计好的碱基变换按照计划发生。但是,在两个胚胎中,其他的碱基也在无意中发生变换。他们声称他们的研究为这种碱基编辑技术提供概念验证---在现实世界的体外受精诊所中,有缺陷的胚胎经发现后会被丢弃。然而,他们确实承认这个领域仍然是非常新的,而且在尝试将这种技术用于允许发育成胎儿的胚胎中之前,还需开展更多的研究工作。

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  • 摘要:

    背根神经节(DRG)释放轴突神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)是一个成熟的体外研究发育退化的生化和细胞生物学研究的实验模型。但是目前还缺乏可以准确测量轴突的降解的方法。为此,来自麦吉尔大学、英属哥伦比亚大学等机构的研究人员开发了一种新的定量轴突降解的方法,可以用于定量大量培育的DRG中的轴突数量,这项技术可以客观地自动检测神经节往外伸长得轴突密度,相关研究成果于近日发表在《PLOS ONE》上,题为“A novel method for quantifying axon degeneration”。

    作者将这种用R语言写出来的方法命名为Axoquant 2.0。作为一种概念性研究,作者用这种方法研究了缺乏NGF的DRG轴突在降解过程中细胞外钙离子在细胞骨架解组装过程中的作用。这种方法可以很容易检测基因操纵和药物干预产生的神经退化或者神经保护作用。

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  • 摘要:

    2018年8月30日讯 /生物谷BIOON /——涉及将工程化的免疫细胞回输到病人体内进行肿瘤治疗的免疫疗法将由于一种新型成像系统而往前迈一步。科学家们已经开发出了一种新的可以追踪免疫细胞在体内运动长达一周的方法,因此可以帮助医生监控细胞疗法的疗效。研究人员表示这个系统将帮助加速测试这些疗法是否安全。

    近红外光追踪

    在现有的技术中,研究人员往往会给免疫细胞标记上可以发出红光的荧光分子,但是这些化合物会很快降解,因此难以追踪超过两天。而现在来自爱丁堡大学的研究人员开发出了一种新的化学试剂,可以长期稳定的发出近红外光用于长时间成像。

    身体扫描仪

    这些近红外光可以在不需要手术的情况下通过身体扫描仪检测,可以准确反映标记细胞的位置。在小鼠身上的研究发现这些化合物可以在活体内追踪长达7天。同时这种化学标记不会影响靶细胞的功能,也不会被转移到其他细胞上,这使得研究人员可以准确监控这些回输细胞的命运。

    “在体内长期追踪细胞是生物医学领域急需的方法,我们希望这些探针可以帮助加速细胞疗法的开发。” Richard Mellanby教授说道。同时长期追踪细胞在体内的命运对于揭示它们如何工作以及证明它们的安全性至关重要。“这些新的试剂是一种显著的进步,我们希望这可以最终降低研究中使用的小鼠的数量,并提高生物医学影像研究的质量。”

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