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2020年第2期(发布时间: Jul 6, 2020 发布者:闫亚飞)  下载: 2020年第2期.doc       全选  导出
1   2020-06-01 15:29:22.807 研究眼睛部分丢失的重要基因可能成为癌症的靶点 (点击量:11)

在细胞内执行关键但普通任务的基因——例如产生能量或消除废物——传统上并不被认为是癌症治疗的主要目标。麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute of MIT)、哈佛大学(Harvard)和达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的凯特琳•尼科尔斯(Caitlin Nichols)、布伦顿•保拉拉(Brenton Paolella)以及副研究员拉明•贝鲁金(Rameen Beroukhim)领导的一项新研究表明,他们应该这样做。

这项研究发表在《自然通讯,在一定程度上依赖于数据从癌症细胞系的百科全书,癌症项目的依赖关系图,癌症基因组图谱(或者,TCGA),和外显子组聚合财团(现在gnomAD)数据库,其中,识别出了1200多个“基本基因”可以作为未来的治疗目标。癌症基因的功能失调会导致细胞生长失控,与癌症基因不同,必需基因是正常基因,负责细胞生命的基本活动。因为癌细胞通常只有这些基因的一个拷贝,而正常细胞有两个,针对单个拷贝的药物可能对癌细胞是致命的,同时让正常细胞完全发挥功能。

在上面的视频演示中,Nichols描述了一项研究,该研究发现了可以利用这种脆弱性的基因。她表示,一种仅针对这一弱点的药物,每年就能使美国1.8万多名癌症患者受益。

改编自Dana-Farber癌症研究所发表的一篇新闻报道。

2   2020-06-01 15:24:07.623 国际gnomAD联盟发布了它的第一个主要研究 (点击量:4)

在过去的8年里,基因组聚合数据库联盟(gnomAD)(以及它的前身外显子组聚合联盟,简称ExAC)一直在与世界各地的遗传学家合作,汇编和研究来自世界各地人群的超过12.5万个外显子和1.5万个全基因组。

现在,在《自然》、《自然通讯》和《自然医学》杂志上发表的七篇论文中,gnomAD联盟的科学家描述了他们从数据库中获得的第一组发现,展示了这个庞大数据集的威力。一起研究:

提供一个更完整的目录和对一类被称为功能损失(LoF)变异的罕见遗传变异的理解,这被认为是破坏基因编码的蛋白质;

介绍一种尚未被充分研究但很重要的遗传变异——结构变异——的最大综合参考图;

展示工具如何解释独特的变异形式和变异的生物背景,可以帮助临床遗传学家试图诊断病人罕见的遗传疾病;和

说明像gnomAD这样的人口规模数据集如何帮助评估药物靶点。

麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学及麻省总医院(Harvard and Massachusetts General Hospital, MGH)的研究人员与来自英国帝国理工学院(Imperial College London)、直接面向消费者的遗传学公司23andMe以及其他机构的科学家共同撰写了所有这些研究的第一作者或共同高级作者。国际上有100多名科学家和团体向该联盟提供了数据和/或分析工作。

“这些研究发现的第一个有效波的gnomAD财团,”丹尼尔。麦克阿瑟说科学gnomAD项目的领导,六个研究的高级作者,一个研究所成员计划在广泛的医疗和种群遗传学研究所,现在人口基因组学中心主任Garvan医学研究所的,在澳大利亚默多克儿童研究所的。“这个数据库的强大之处在于其庞大的规模和人口的多样性,而我们能够做到这一点,要感谢为其提供数据的研究人员,以及那些提供研究的研究参与者的慷慨解囊。”

”在某种意义上,gnomAD是财团,财团的产物在底层数据代表的工作和贡献许多组织已经收集外显子组和基因组序列的理解人类生物学,”康拉德•Karczewski说,《自然》杂志的论文第一作者收集的旗舰和广泛,MGH的分析和计算生物学家平移遗传单位。“每一篇论文都代表着一个人给数据集带来了一个新的角度,他说,‘我有一个想法,我们如何能把所有这些工作,’并为遗传学社区创造了一个新的资源。”看着它展开真是太棒了。”

GNOMAD LOOKBACK

麦克阿瑟和他在Broad和MGH的同事们先后建立了ExAC和gnomAD,以扩展1000个基因组项目(1000 genome Project)和其他项目的工作。1000个基因组项目是首个为人类基因变异分类的大规模国际项目。

麦克阿瑟回忆道:“2012年,我的实验室对罕见疾病患者的基因组进行测序,发现现有的正常变异目录不够大或不够多样化,不足以帮助我们解释我们所看到的基因变化。”“与此同时,我们在世界各地的同事对成千上万的人进行了测序,以研究常见的、复杂的疾病。所以我们着手把这些数据集放在一起,为罕见疾病研究创建一个参考数据集。”

ExAC于2014年10月发布了首个完整的exome数据集。然后,它开始收集整个基因组数据,演变成gnomAD联盟,并在2017年2月发布了gnomAD v1.0。

随后发布的gnomAD着重于增加外泌体和基因组的数量、数据中突出显示的变异的数量以及数据集的多样性。

新发表的论文基于gnomAD v2.1.1数据集,该数据集包括来自超过2.5万人的东亚和南亚血统、近1.8万名拉美血统和1.2万名非洲或非洲裔美国人血统的基因组和外显子。

综合目录

七篇论文中有两篇展示了大量的基因组数据集如何帮助研究人员更多地了解罕见或未研究的遗传变异类型。

这项由卡尔切夫斯基和麦克阿瑟领导的旗舰研究发表在《自然》杂志上,描述了gnomAD和地图的功能缺失(LoF)变异:基因变化被认为是完全扰乱蛋白质编码基因的功能。作者在gnomAD数据集中识别了超过443,000个LoF变体,大大超过了以前的所有目录。通过比较这些罕见变异的数量在每一个基因与新模式的预测人类基因的突变率,作者也能够分类所有蛋白质编码基因据他们是多么宽容的颠覆性突变,基因是如何可能导致重大疾病时基因变化而中断。这个新的分类系统精确地定位了那些更可能与严重疾病有关的基因,比如智力残疾。

“gnomAD目录为我们提供了迄今为止最好的基因对变异的敏感性图谱,并提供了支持常见和罕见疾病基因发现的资源,”Karczewski解释说。

当Karczewski和MacArthur的研究集中于小的变异(点突变、小的插入或删除等)时,研究生Ryan Collins、Broad联合科学家Harrison Brand、研究所成员Michael Talkowski和同事使用gnomAD探索结构变异。这类基因组变异包括复制、删除、逆转录和涉及较大DNA片段的其他变化(通常大于50-100个碱基长)。他们的研究也发表在《自然》杂志上,介绍了gnomAD- sv,这是一个在近15000个gnomAD基因组中发现的超过43.3万个结构变异的目录。gnomAD-SV中的变体代表了大多数已知的主要结构变体类别,并共同形成了迄今为止最大的结构变体图。

塔尔科夫斯基说:“众所周知,在全基因组数据中识别结构变异非常困难,而且以前从未进行过这种规模的研究。”塔尔科夫斯基也是麻省总医院基因组医学中心的教员。“但它们改变的基因组个体碱基比任何其他形式的变异都多,是人类进化和疾病的既定驱动因素。”

他们的调查得出了几个令人惊讶的结果。例如,作者发现,在平均个体基因组中,至少有25%的罕见LoF变异实际上是结构变异,许多人携带的是应该是有害或有害的结构改变,但没有预期的表型或临床结果。

他们还指出,许多基因对复制和删除同样敏感;也就是说,从进化的角度来看,获得一个或多个基因拷贝可能和失去一个一样不受欢迎。

塔尔科夫斯基说:“通过在gnomAD中建立这个目录,我们学到了很多东西,但我们显然只了解了基因组结构对生物学和疾病的影响的皮毛。”

更好的诊断工具

其中三篇论文揭示了gnomAD对不同类型的遗传变异和变异发生的细胞环境的深入分类,可以帮助临床遗传学家更准确地确定给定的变异是否可能对患者具有保护作用、中性作用或有害作用。

在《自然》杂志的一篇论文中,Beryl Cummings,一个前Broad/MGH研究生,现在在Maze Therapeutics, MacArthur,和他的同事发现,基于组织的基因片段表达的差异可以改变这些基因片段中变异对生物和疾病风险的下游影响。该团队结合了gnomAD和基因型组织表达(GTEx)项目的数据,开发了一种利用这些差异来评估变异的临床意义的方法。

在《自然通讯》杂志上,麦克阿瑟、研究生王清波和合作者调查了多核核苷酸变异——由两个或两个以上的邻近碱基对变化共同遗传而成的变异。这些变异可能会产生复杂的影响,而这项研究首次尝试系统地对这些变异进行分类,检查它们在整个基因组中的分布,并预测它们对基因结构和功能的影响。

自然通信和在一个单独的研究中,麦克阿瑟,尼古拉Whiffin和伦敦帝国学院的James制品,和同事的影响进行了探讨DNA基因的5 '未翻译区域中发生变异,这是位于细胞的转录机制之前,开始阅读一个基因的蛋白质编码的基因。这些区域的变异可以欺骗细胞开始在错误的位置读取基因,但这在以前还没有得到很好的证明。

“临床实验室每天都在使用gnomAD,”临床遗传学家海蒂·雷姆(Heidi Rehm)说;博德公司MPG研究所成员,博德公司临床研究测序平台医学主任;MGH医学部首席基因组学官;与布罗德研究所gnomAD指导委员会成员Mark Daly共同担任主席。“这些研究中的方法已经帮助我们更好地解释病人的基因测试结果。”

指导药物开发

剩下的两项gnomAD研究描述了多样性、人群规模的遗传数据如何帮助研究人员评估和选择最佳药物靶点。

2018年,布罗德联合研究所的科学家埃里克·米尼克尔(Eric Minikel)在他的研究博客上沉思了一下,关于具有自然发生的预测LoF变异的基因是否可以用来评估药物靶向这些基因的安全性。他写道,如果自然灭活的基因似乎没有有害影响,或许可以用药物安全地抑制该基因。这篇博文成为了《自然》杂志的一篇论文的基础,米尼克尔、麦克阿瑟和他的同事利用gnomAD数据集来探究这个问题。他们提出了在药物开发过程中结合LoF变异的方法。

利用专业知识广泛,迈克尔·j·福克斯基金会发起的Whiffin帝国理工学院之间的合作,麦克阿瑟,广大博士后Irina Armean, 23 andme的亚伦Kleinman和保罗炮,和其他人使用LoF变体在gnomAD编目,英国生物库,和23 andme研究的潜在安全负债减少LRRK2基因的表达,这与帕金森病的风险。在《自然医学》杂志上,他们利用这些数据预测,降低LRRK2蛋白水平或部分阻断该基因活性的药物不太可能产生严重的副作用。

“我们已经在gnomAD中记录了大量的基因干扰变异,”麦克阿瑟说。“通过这两项研究,我们已经展示了如何利用这些变异来阐明和评估潜在的药物靶点。”

日益增长的影响

从一开始,所有数据的公共共享就是gnomAD项目的核心原则。这七篇论文背后的数据在2016年通过gnomAD浏览器公开发布,没有使用或出版限制。

“这一资源已经对医学研究和临床实践产生了广泛的影响,证明了基因组数据共享和聚合的不可思议的价值,”麦克阿瑟说。“自从我们提供数据以来,已经有超过350个独立的研究使用gnomAD来研究癌症易感性、心血管疾病、罕见的遗传疾病,以及更多其他方面。

“但我们离饱和的发现或解决不同的解释还很远,”他补充说。“该联盟的下一步工作将集中于增加这些资源的规模和种群多样性,并将由此产生的大规模遗传数据集与临床信息联系起来。”

国家普通医学科学研究所为gnomAD的开发提供了支持;国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所;国家人类基因组研究所;国家精神卫生研究所;国家心肺血液研究所;维康信托基金、生物素制药公司和赛诺菲-健赞公司。提供的额外支持gnomAD研究是国家研究资源中心国家医学转化中心,尤尼斯•肯尼迪•施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所,英国医学研究理事会,Rosetree信托,迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会,和其他来源。

3   2020-05-22 16:03:07.23 广谱抗crispr蛋白促进基因水平转移 (点击量:4)

CRISPR-Cas适应性免疫系统保护细菌和古生菌免受其入侵的遗传寄生虫,包括噬菌体/病毒和质粒。针对这种免疫反应,许多噬菌体具有抗crispr (Acr)蛋白质,可以抑制CRISPR-Cas靶向。迄今为止,抗crispr基因主要是在噬菌体或噬菌体基因组中发现的。在这里,我们使用李斯特菌吖啶1基因作为标记,在厚壁菌门中发现了质粒上的acr位点和其他结合元素。在李斯特菌、肠球菌、链球菌和葡萄球菌基因组中发现的四种基因可以抑制ii型- a SpyCas9或SauCas9,因此被命名为acrIIA16-19。在粪肠球菌中,来自肠球菌偶联元件的抗crisprs增强了cas9靶向质粒的偶联,突出了Acrs在质粒传播中的作用。相互免疫共沉淀显示,每个Acr蛋白与Cas9相互作用,Cas9 - Acr复合物无法裂解DNA。Northern blotting表明,这些抗crisprs操纵单导RNA的长度、装载量或稳定性。与它们在细菌中的活性相对应,AcrIIA16和AcrIIA17对人类细胞中不同的Cas9蛋白(例如SpyCas9、SauCas9、SthCas9、NmeCas9和CjeCas9)提供了强大而高效的广谱抑制。这项工作集中分析了非噬菌体Acr蛋白,证明了在宽谱CRISPR-Cas9抑制的支持下,在水平基因转移中的作用。

4   2020-05-18 22:26:14.217 研究人员在自身免疫性疾病和精神分裂症中找出了性别偏见背后的基因 (点击量:5)

有些疾病表现出明显的性别偏见,在男性或女性中发生的频率更高,打击更重或引发不同的症状。

例如,自身免疫性疾病红斑狼疮和干燥综合征对女性的影响是男性的9倍,而精神分裂症对男性的影响更大,而且男性的症状往往比女性更严重。

同样,早期的报告显示,尽管感染率相似,但男性死于COVID-19的比例高于女性,就像之前爆发的SARS和MERS相关疾病一样。

几十年来,科学家们一直试图查明为什么某些疾病会有意想不到的性别偏见。行为可以发挥作用,但这只能解释问题的一部分。激素经常被激活,但它们究竟是如何造成这种差异的还不清楚。至于基因,在大多数疾病的X和Y性染色体上几乎没有找到答案。

现在,由哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员领导的研究工作,为在这些疾病中观察到的性别偏见提供了一个明确的遗传解释。

5月11日发表在《自然》杂志上的研究结果表明,男性体内与免疫有关的蛋白质含量越高,就越能抵御狼疮和干燥症,但同时也更容易患上精神分裂症。

这种蛋白质被称为补体成分4 (C4),由C4基因产生,标记细胞碎片,以便免疫细胞迅速清除。

该团队的主要发现:

无论性别,人类DNA中包含的C4基因的数量和类型的自然变异是导致这三种疾病发生的最大的常见遗传风险因素。最C4基因的人七次较少可能患系统性红斑狼疮,一种自身免疫性疾病,可以从轻微到危及生命,少和16倍可能患原发性干燥综合征、系统性自身免疫综合征的特点是眼睛干涩,口干,比最少的C4基因。相反,那些拥有最多C4基因的人患精神分裂症的可能性是正常人的1.6倍。

即使在具有相似补体基因的人群中,这些基因在男性体内产生的蛋白质也多于女性,这进一步扭曲了疾病的易感性和防护性。

该研究的第一作者诺兰·卡米塔基(Nolan Kamitaki)说:“性就像一个镜头,放大了遗传变异的影响。”他是哈佛大学医学院和布罗德商学院(HMS and Broad)史蒂芬·麦卡罗尔(Steven McCarroll)实验室的遗传学助理研究员。

“我们都知道疾病,女性或男性获得更多,但我们不知道为什么,”Steven McCarroll说谁是多萝西和弥尔顿传单HMS的生物医学和遗传学教授和一个研究所精神病学研究中心成员斯坦利广泛。“这项工作很令人兴奋,因为它给了我们生物学的第一个把柄。”

麦卡罗尔与伦敦大学国王学院的蒂莫西·维瑟共同撰写了这份研究报告。

虽然C4变异似乎对疾病风险有很大影响,但它只是影响疾病发展的许多遗传和环境因素之一。

该研究的结果为正在开发的调节补体系统的药物提供了信息,作者说。

麦卡罗尔说:“例如,研究人员需要确保降低补体系统功能的药物不会无意中增加自身免疫性疾病的风险。”“科学家们还需要考虑这样一种可能性,即这类药物可能对男性和女性患者有不同的帮助。”

在更广泛的层面上,这项研究为理解疾病中的性别差异提供了比以往更坚实的基础。

麦卡罗尔说:“从特定分子的角度来考虑带有性别偏见的疾病生物学,而不是笼统地提及‘荷尔蒙’,这很有帮助。”“我们现在意识到,补体系统塑造了各种疾病的脆弱性。”

细胞清洁工

2016年,由阿斯温·塞卡尔(Aswin Sekar)领导的研究人员发现,特定的C4基因变异是导致精神分裂症的最常见遗传风险因素,这一研究结果登上了国际新闻头条。塞卡尔曾是麦卡罗尔实验室(McCarroll lab)的成员,也是这项新研究的作者之一。

这项新研究表明,C4基因对携带者既有好处也有坏处,就像导致镰状细胞病的基因变异也能保护人们免受疟疾的侵害一样。

麦卡罗尔说:“C4基因变异伴随着不同器官系统脆弱性的增强和减弱的阴和阳。”

这些发现,结合早期工作的见解,提供了分子水平上可能发生的事情的见解。

当细胞受到损伤时,无论是晒伤还是感染,都会将其内容物泄露到周围的组织中。适应性免疫系统的细胞专门识别受损细胞周围的陌生分子,识别细胞核碎片。如果这些免疫细胞把这些漂浮物误认为是入侵的病原体,它们可能会对完全不是外来的物质发起攻击——这就是自体免疫的本质。

研究人员认为,补体蛋白有助于将这些泄露的分子标记为垃圾,以便在适应性免疫系统过于关注它们之前,被其他细胞迅速清除。然而,在补体蛋白水平较低的人群中,未收集的碎片停留的时间更长,适应性免疫细胞可能会混淆,认为碎片本身就是问题的原因。

作为这项新研究的一部分,Kamitaki和他的同事测量了589人的脑脊液和1844人的血浆中的补体蛋白水平。他们发现,年龄在20到50岁之间的女性样本中补体蛋白的含量明显低于同龄男性样本,补体蛋白不仅包括C4,还包括激活C4的C3。

Kamitaki说,在这个年龄段,红斑狼疮、干燥症和精神分裂症的脆弱性因性别不同而不同。

这一结果与其他研究小组此前的观察结果一致,即早期严重发病的红斑狼疮有时与补体蛋白完全缺乏有关,红斑狼疮的突然发作可能与补体蛋白水平下降有关,与红斑狼疮相关的一种常见基因变异会影响C3受体。

麦卡罗尔说:“这些都是医学上的提示。“人类遗传学有助于把这些线索结合起来。”

两个口味

大部分的研究结果来源于对1265人的全基因组以及6700名狼疮患者和11500名对照者的单核苷酸多态性(SNP)数据的分析。

C4基因和蛋白质有两种类型,C4A和C4B。研究人员发现,拥有更多的C4A基因副本和更高水平的C4A蛋白与更好地保护狼疮和干燥者有关,而C4B基因有显著但更温和的效果。另一方面,C4A与精神分裂症的风险增加有关,而C4B对这种疾病没有影响。

在男性中,C4A和C4B的常见组合产生红斑狼疮的风险14倍,干燥的风险31倍,而女性仅为6倍和15倍。

研究人员没有预料到基因的影响会如此强烈。

麦卡罗尔说:“罕见的变异往往会产生较大的遗传效应,而普通的基因变异通常影响较小。”“C4基因变异很常见,但在红斑狼疮和干燥者中影响很大。”

尽管如此,补体基因并不能完全解释红斑狼疮、干燥或精神分裂症的风险,这些疾病都不是完全由基因引起的。

“补体系统导致了性别偏见,但它只是众多基因和环境因素之一,”Kamitaki说。

答案的多样性

补体基因和另一类与免疫有关的基因,称为人类白细胞抗原或HLA基因,散布在人类基因组的同一复杂区段。人类白细胞抗原(HLA)变异已被证明会增加罹患其他自身免疫性疾病的风险,包括1型糖尿病、乳糜泻和风湿性关节炎。研究人员长期以来一直认为,狼疮和干燥症也会发生类似的情况。

然而,罪魁祸首仍然难以确定,因为HLA基因和C4基因的特定变异似乎总是在同一个人身上同时出现。

Kamitaki和他的同事通过分析几千名非裔美国人的DNA,克服了这个障碍。参与者的DNA中含有更多的补体和HLA基因的重组,这使得研究人员最终能够区分基因的贡献。

麦卡罗尔说:“现在很清楚是哪个基因导致了这一结果。”“这是非裔美国人研究参与者给科学的真正礼物。”

作者说,这一发现提供了进一步的证据,证明遗传学领域将从其研究的人群多样化中受益。

麦卡罗尔说:“这将有助于遗传学在欧洲祖先之外更有力地扩展,并从世界各地的遗传变异和祖先那里学习。”

“我们的论文显示了在大规模遗传研究中具有包容性的真正价值,”Vyse表示同意。“这篇论文解决了系统性红斑狼疮遗传学40年的争论,清楚地表明太少的C4和太多的HLA可以促进系统性自身免疫。”

作者说,C4变异可能导致尚未分析的其他疾病中基于性别的脆弱性。目前还不清楚C4是否与COVID-19的性别偏见有关。

麦卡罗尔说:“我们还不知道男性感染2019冠状病毒病的发病机制。”“补体分子在任何免疫或炎症情况下都可能很重要,在COVID-19中,免疫反应似乎可以成为某些患者恶性循环的一部分。但我们还不知道关键细节。”

补体基因的不同作用如何适用于具有双性特征的人还有待观察,双性特征也被称为性发育障碍或性发育差异,这些人并不总是符合教科书上对男性和女性的遗传或生物学定义。

麦卡罗尔说:“理解这一点很重要。

这项研究得到了国家人类基因组研究所、国家心理健康研究所、斯坦利中心、盖伊和圣托马斯NHS信托基金和伦敦国王学院的国家健康研究生物医学研究中心的支持。

这项研究包括精神病学基因组学会的精神分裂症工作组的参与。

改编自哈佛医学院发表的一篇文章。

5   2020-07-06 10:13:41.34 人类遗传学发展增进对疾病的认识 (点击量:4)

人类遗传学的主要目标是确定影响生物医学特征的DNA序列变异,特别是那些与人类疾病的发作和发展有关的变异。 在过去的25年中,随着技术,基础基因组资源和分析工具的进步以及对大量基因型和表型数据的访问,实现这一目标的进展已发生了转变。遗传发现大大提高了我们对引起许多罕见和常见疾病的机制的理解,并推动了新的预防和治疗策略的发展。医学创新将越来越集中于提供针对个体遗传易感性模式的护理。

2020年1月8日,英国牛津大学Mark I. McCarthy团队在Nature 在线发表题为“A brief history of human disease genetics”的综述文章,该综述总结了人类疾病遗传学历史上的里程碑,并提供了一个机会来反思人类遗传学领域的经验教训。同时,该综述回顾了该领域面临的一些挑战和机遇,以及在未来十年内将推动人类遗传学应用的原理,以增进人们对健康和疾病的了解并最大程度地提高临床效益。

对于几乎所有人类疾病,个体易感性在一定程度上受遗传变异的影响。因此,表征序列变异与疾病易感性之间的关系提供了一种强大的工具,可用于识别疾病发病机理的基本过程并突出预防和治疗的新策略。

在过去的25年中,技术和分析方法的进步,通常是建立在大型测序项目的基础上,可以鉴定出许多罕见疾病的致病基因和变异体,并能够系统剖析常见多因素性状的遗传基础。应用这些知识来推动临床护理创新的势头越来越大,最明显的是通过精准医学的发展。基因组医学以前只限于一些特定的临床适应症,现在有望成为主流。

该综述总结了人类疾病遗传学历史上的里程碑,并提供了一个机会来反思人类遗传学领域的经验教训。该综述首先着眼于针对具有重大影响的稀有变体的遗传发现工作与那些寻求影响易患常见疾病的等位基因的长期划分。

该综述将描述这种划分方式,以及在孟德尔和人类遗传学的生物统计学观点之间百年历史的争论中所产生的回响,该划分方式如何掩盖了在人群中观察到的疾病风险等位基因的连续频谱(在频率和效应大小范围内),并概述大型生物库中的全基因组分析如何通过对基因型与表型关系的全面了解,来改变遗传研究。

该综述描述了遗传变异的功能后果如何将过去十年来遗传发现的洪流转变为机制的见解,以及这种知识日益成为临床护理进步的基础。最后,该综述回顾了该领域面临的一些挑战和机遇,以及在未来十年内将推动人类遗传学应用的原理,以增进人们对健康和疾病的了解并最大程度地提高临床效益。

6   2020-06-28 13:10:01.873 肺癌“靶向+免疫”!首创AXL激酶抑制剂bemcentinib联合Keytruda(可瑞达)展现强劲疗效! (点击量:3)

2020年06月25日讯 /生物谷BIOON/ --BerGenBio是一家总部位于挪威、致力于开发新型选择性AXL激酶抑制剂的生物制药公司。近日,该公司公布了来自II期试验(BGBC008)第1阶段队列B的阳性数据。该队列正在评估AXL激酶抑制剂bemcentinib联合默沙东抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达,通用名:pembrolizumab,帕博利珠单抗),用于治疗先前接受免疫检查点抑制剂(包括抗PD-1疗法或抗PD-L1疗法)期间确认疾病进展的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该研究的第二阶段正在招募患者。

今年1月,该公司宣布,该试验队列的第一阶段已达到总缓解率(ORR)的主要终点,并达到将该队列扩展至第二阶段(B2)的标准。

BGBC008(NCT03184571)由BerGenBio与默沙东合作赞助,默沙东继续根据2017年3月签署的协议提供Keytruda用于研究。该研究包含3个队列,正在评估bemcentinib联合Keytruda治疗难治性NSCLC的疗效和安全性。队列A(已完成入组,患者对一线化疗难治)、队列B(正在入组二线患者:在一线治疗中已接受过一种单药检查点抑制剂治疗的患者)、队列C(正在入组二线患者:在一线治疗中已接受检查点抑制剂和化疗联合治疗的患者)。

此次报告的队列B结果如下:队列B第一阶段包括12例可评估复合AXL(cAXL)的患者,cAXL是BerGenBio公司开发的一种专有AXL免疫组织化学生物标志物。12例患者中,有7例cAXL呈阳性,其中6例报告了临床益处,包括1例部分缓解(PR)和1例PRi(未确认的部分缓解);中位无进展生存期(mPFS)方面,cAXL阳性患者是cAXL阴性患者的2.5倍(4.73个月 vs 1.87个月)。

今年1月公布的A队列(第1阶段+第2阶段,n=50,50%患者为cAXL阳性)数据显示:(1)cAXL阳性患者的总缓解率(ORR)是cAXL阴性患者的5倍;(2)cAXL阳性患者中的mPFS是cAXL阴性患者的4倍多(8.4个月 vs 1.9个月);(3)治疗益处与PD-L1状态无关。

此次报告对队列A的总生存期(OS)数据进行了更新,其中:cAXL阳性患者报告的12个月OS率为79%、中位OS(mOS)为17.3个月(数据仍在继续成熟);在cAXL阴性患者中,12个月OS率为60%、mOS为12.4个月,与历史对照组一致。

BerGenBio首席执行官Richard Godfrey表示:“这些中期临床和转化数据,进一步增加了使用bemcentinib选择性抑制AXL为患者带来治疗受益的信心:在接受免疫治疗期间病情复发的cAXL阳性患者中,可逆转对免疫检查点抑制剂的耐药性。这将是一个非常理想的替代二线化疗标准护理的治疗方法。来自扩展B2队列和队列C的最新数据将在2020年底前提供。”

AXL激酶是一种细胞膜受体,是多种疾病内在生物学机制的重要介质。在癌症中,AXL抑制机体对肿瘤的免疫反应,并在许多方面导致癌症治疗失败。在大多数癌症中,AXL的表达定义了一个预后非常差的亚组。因此,AXL抑制剂在癌症联合治疗的中心具有潜在的高价值,有望满足大量未满足的医疗需求和多种高价值的市场机会。此外,研究还表明AXL介导了其他多种侵袭性疾病。

bemcentinib是一种首创的(first-in-class)、强效、口服、高度选择性AXL抑制剂,靶向并结合AXL受体酪氨酸激酶的细胞内催化激酶结构域并抑制其活性。AXL功能的增强与肿瘤细胞的耐药性和免疫逃逸的关键机制有关,从而导致侵袭性转移癌。

目前,BerGenBio公司正在开展一项广泛的II期临床开发项目,评估bemcentinib正在作为单药疗法、结合当前和新兴的疗法(包括免疫疗法、靶向疗法、化疗)治疗多种类型实体瘤和血液肿瘤的潜力,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)等。

7   2020-06-16 15:48:53.17 如果软件正在吞噬世界,那么生物学将重建它:Zymergen首席执行官乔希·霍夫曼谈未来的生物经济 (点击量:2)

在2019年出版的《民主经济的形成》(The Making of a Democratic Economy)一书中,马乔里·凯利(Marjorie Kelly)和特德·霍华德(Ted Howard)提出了一个具有挑衅性的问题:为什么不利用美国联邦储备系统买下美国所有的石油公司,然后关闭它们?其目标是:大幅减缓气候变化,启动可持续能源方面的政策和投资。

这听起来像是一个庞大支票的荒谬想法(美国前十大石油公司市值约5000亿美元)。然而,美国政府已经承诺在冠状病毒危机上投入超过6万亿美元,这个数字可能会更高。如果我们花同样的钱来预防气候危机呢?

我和Zymergen的CEO和联合创始人Josh Hoffman坐下来,问了他这个问题和其他问题,以了解他对新兴生物经济的看法。如果你以前没听说过Zymergen,它为财富500强公司生产微生物。利用生物学、机器学习和自动化的结合,它的产品范围从材料(见我之前的文章关于新型材料玻璃用于电子工业)到农业解决方案,再到个人护理产品。

我们能谈谈石油工业吗?你怎么看待这个大胆的想法,买下加州的整个行业,付给他们钱让他们把石油留在地下?

从历史的角度来看是很重要的。由于裂解和使用碳氢化合物的聪明才智,人类福利得到了令人难以置信的提高。现代材料、现代医药——所有这些都是石化工业的产物。我认为认识到这一点很重要。

同样重要的是要认识到,人类福利的这些进步也带来了一系列我们现在需要解决的问题。例如,农业生产率的提高意味着我们可以养活全世界,但也意味着现在许多人都患上了病态肥胖,患糖尿病的人数也达到了前所未有的水平。现在必须刻不容缓地解决这些问题。

我们的星球着火了。气候变化是最大的生存威胁。在这样的时刻,随着COVID-19的出现,我们很容易忘记所有这些问题。

我喜欢那种把油留在地下的诗意——这是个很值得思考的好主意。但这是完全不切实际的。我们今天需要和使用的很多东西都来自石油和天然气,我认为我们需要找到一个过渡。在Zymergen,我们看待转型的方式是给人们提供更好的产品。

这是第一代生物燃料公司给我们的一个真实教训:市场不会为了环保而给你报酬。但他们会为更好的东西付钱。所以我们的方法是,“我们如何制造更好的东西,并破坏石油经济?”

透明蛋白zymergen的新型生物电子材料似乎就是一个很好的例子。你能告诉我为什么它比传统的好吗?

首先,让我们把石油化学和生物学进行比较。如果你裂解一个碳氢化合物,你会得到大约15个中间产物,也许几百个碱基单体,和有限数量的聚合物。

生物学给你更多的数量级,这些化学物质看起来不同。在制造业,石油化学就像黑白默片,而生物学就像多频道、直播、互动娱乐。这不仅在数量上,而且在产品质量上都是一个完全的进步。生物学可以让你解决传统化学无法解决的问题。它是世界上最强大的制造平台。

现在,让我们来看看Hyaline。它是一种无色的薄膜,用于制造智能手机、笔记本电脑、手表和电视等电子产品。这是一个价值100亿到120亿美元的市场的基础产品创新,而这个市场已经50年没有出现过这种创新了。这是一种更好的产品,它允许更密集的印刷柔性电路,更好的触摸屏,以及更具有优良性能的弹性产品,在这个星球上最苛刻的市场之一。从生物学开始,我们能够做以前无法想象的事情。

那么透明是你设计的全新分子?

透明膜是一种基于专有单体的薄膜。但是,如果我出现在一个手机制造商面前,告诉他们我有一个神奇的生物,他们会说他们不在乎。即使我说我有一个很棒的单体或聚合物,他们也不会在意。但如果我有一个解决问题的胶片,那么我就会见到客户在哪里。我们必须解决他们的问题。对任何人来说,要想从产品上赚钱,你就必须卖给他们能解决问题的产品。没人关心分子本身,也没人关心它是否由生物学构成。他们关心它所解决的问题。这就是生物学将如何破坏石油。

如果你在加文·纽森(Gavin Newsom)的工作小组中寻找让加州在未来50年走上正确道路的中长期政策,你会向他提出哪些政策建议?

首先,我会继续投资加州大学系统。湾区有真正世界级的顶尖大学,你不能低估它的价值。我认为重要的是,这个州不能失去它因拥有这些顶尖大学而产生的独特性。另一种可能是国家强制购买生物制品,比如美国农业部的生物参照计划。生物参照计划的目标是建立市场激励机制,鼓励制造商在其供应链中使用可持续的产品,并通过减少市场不确定性来刺激创新。假设教育部需要购买地毯。如果有一种生物地毯的性能和传统地毯一样好,甚至更好,而且价格也差不多,那么生物参照计划就会要求购买这种生物地毯。这将是一个简单有效的方法来帮助建立生物制造产业。我很想看到加州的生物转诊政策,这听起来是个好主意。第三是住房成本。这个地区的生活成本很高,而且很难吸引人们来这里工作。我尤其担心年轻人能够来这里工作。

你如何看待Marc Andreessen的文章“是时候构建了”,以及VC社区在生物经济中的具体角色?

我认为在马克写的东西和现实之间存在着一种张力。风投们寻找五年的流动资金路径。五年投资,五年回报,一年延期,所以最多11年。对于马克所说的一些市场来说,这个时间表是艰难的。我认为这是一种令人钦佩的精神,但我不知道你用它做了什么。

如果你想要建造一些东西,你需要了解一些关于实体经济的知识。你需要确保你有足够的时间来进行投资,而不是按照以前的模式进行投资,比如寻找理发业的优步或者人力资源的SAS。外面有一堵资本墙,我们需要资金投放的地方。但我们需要摆脱“我需要在五年内找到一条退出之路”的递归问题。

以Salesforce为例。马克•贝尼奥夫(Marc Benioff)创立了本世纪最成功的企业软件公司。你知道风险投资人是谁吗?没人,因为马克找不到人来开支票。这是一个不太可能的想法,有着完全不同的模式。我相信生物经济也是如此:大型颠覆性平台往往不属于主流风投公司的业务范围。做别人做过的事我们都觉得很舒服,但做自己的事却很孤独。

8   2020-06-11 08:50:40.857 这家合成生物公司正处于使用活的、经过改造的细菌作为一种癌症药物——合成生物-的尖端 (点击量:2)

研究表明,给老鼠注射经过改造的活细菌可以缩小肿瘤。随着将这种免疫治疗方案带到临床的试验正在进行,Synlogic正在为合成生物学和活药物铺平道路,以改变医疗保健和医学的版图。

1890年,年轻的癌症外科医生威廉·科利(William Coley)心烦意乱。尽管柯利切除了他的前臂,他的第一批病人中有一个刚刚死于广泛的癌症。科利下定决心要做点什么,于是找到了一个有趣的解决办法。

当时的医学文献暗示,数十名癌症患者的疾病出现了退行,同时他们还携带着单独的感染。身体在对抗病原体的同时,是否也在对抗肿瘤呢?在将细菌注射到一个肿瘤缩小的病人体内后,被称为Coley 's毒素的药物在近1000名病人身上进行了试验,取得了不同程度的成功。

癌症免疫疗法(也被称为免疫肿瘤学)在当时备受争议,在化疗和放疗的时代几乎被遗忘,但它被现代研究人员重新发现,他们正利用人类自身免疫系统不可思议的力量,将新的癌症治疗带入主流。

“威廉·科利是免疫疗法的鼻祖,”合成生物学公司Synlogic的首席执行官奥伊夫·布伦南说。该公司正致力于将活的、改造过的细菌作为人类抗癌药物。来自Synlogic团队的一项新研究表明,给癌变的老鼠注射活的、经过改造的细菌可以导致某些癌症类型的长期缓解。

布伦南告诉我:“当我们研究免疫疗法反应的预测因子时,我们正在重新发现Coley的许多观察结果。”“我们真的开始明白,刺激免疫反应可以是治疗癌症的一种合适的方式。”

癌症免疫疗法,过去和现在

癌症免疫疗法自Coley的时代以来已经取得了长足的进步。使用抗体针对特定的癌症蛋白的治疗方法现在已经有了。这些抗体以药物、疫苗或免疫细胞注入的形式出现,它们能使人体的天然防御系统正常地对抗癌症。

我们现在也知道肿瘤有很多种形式。有些是“热的”,有些是“冷的”,但我们这里讨论的不是温度。

发热的肿瘤表现出炎症迹象,这意味着免疫系统对肿瘤警惕,并派出t细胞攻击它。但由于身体的检查点系统的存在,它们可能会对战争感到厌倦,这是有很好的理由的:阻止免疫细胞在进攻中变得过于强大。肿瘤可以欺骗检查点系统,使其忽略癌症。被称为检查点抑制剂的药物可以阻止这些蛋白质,让t细胞继续攻击。

问题是很少有肿瘤是热的。感冒肿瘤更常见,也更致命,包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。我们怎样才能让身体也抵抗感冒肿瘤呢?这就是生命治疗系统的作用。

“我们有这个伟大的平台来刺激免疫反应,”Brennan说Synlogic是治疗多种癌症的先驱。“我们的免疫系统已经进化到能够识别病原体,并有很多途径来应对它们。我们有了这样的想法:如果我们可以设计细菌来刺激正确的免疫反应和多种不同的途径,就像感染一样,会怎么样?”

Synlogic live治疗解决方案

为了充分利用生物技术和人体惊人的免疫能力,像Synlogic这样的公司在生物学和工程学的交叉领域(我们称之为合成生物学)工作,以实现有用的生物应用。例如,利用基因编辑和机器学习等工具,合成生物学研究人员可以培育出一种可以分解为最基本要素的细菌——你可以把它想象成一个底盘,就像一辆汽车的基本框架。然后,他们可以对底盘进行设计,使其包含特定的、需要的组件,并最终对其行为和功能进行微调。

在Synlogic公司的案例中,他们使用这些技术来设计生活疗法,以新的方式治疗疾病。为了开发癌症疗法,Synlogic公司的解决方案是将活细菌直接注射到肿瘤中,刺激人体的防御系统在需要的地方发挥作用,就像多年前Willam Coley所做的那样。最好的部分?合成生物学可以用来改造细菌,使其产生免疫反应,但本身不构成致病危险,从而减少了Coley在1891年首次发现的一种危险。

布伦南继续说:“我们没有使用减毒病原体,而是使用非致病性细菌,并对某些途径和对免疫反应很重要的效应物进行改造。为了证明这一途径是可行的,我们开发的第一个菌株名为SYNB1891,以纪念威廉·科利(William Coley)和他在病人肿瘤中注射活细菌的那一年。”

为了制造SYNB1891菌株,Synlogic从一种非致病性的大肠杆菌开始,这种大肠杆菌被称为Nissle底盘。他们从另一种微生物李斯特菌中引入了一种激动剂。刺激激动剂可以增强机体的防御通路,是一种有效的胰腺癌抑制剂。经过进一步的设计,它只能在注入肿瘤的特定厌氧环境中工作。

一旦进入肿瘤内部,这些治疗性细菌可以存活10天,就像一个信号弹,提醒身体的免疫细胞来检查发生了什么。当它们到达时,它们会用刺激激动剂吞噬细菌,然后触发人体的免疫系统来攻击肿瘤本身。

对老鼠的有效治疗

这篇发表在《自然通讯》上的文章强调了Synlogic公司的技术在小鼠身上的有效性,并指出了它在人类治疗方面的潜力。

“我们在动物身上观察过,发现我们可以导致肿瘤退化,即使是冷肿瘤,”布伦南说。“我们可以刺激小鼠的肿瘤特异性免疫反应,使其完全缓解。”

事实上,研究表明,大约三分之一的黑素瘤小鼠在肿瘤被注射了SYNB1891后表现出完全的肿瘤排斥反应。刺痛激动剂和细菌底盘的联合作用是至关重要的。单注射针刺激动剂可使小鼠长期存活10%,而注射SYNB1891可使其长期存活40%。对于淋巴瘤,根据剂量不同,其效果高达80%的肿瘤排斥反应。

这种治疗似乎也为小鼠的免疫记忆提供了长期的保护。当治愈的小鼠在治疗后至少60天再次暴露于相同的肿瘤时,它们仍然没有肿瘤。

令人鼓舞的是,用SYNB1891治疗人类细胞导致了在小鼠模型中看到的类似的免疫反应刺激,这提供了一个积极的迹象,即在小鼠模型中的成功可以转化为对人类的治疗。

SYNB1891目前正处于一期临床试验阶段。Synlogic的首批患者是那些可以接近皮肤表面的癌症患者,包括乳腺癌、黑素瘤和淋巴瘤。第一阶段研究将缓慢增加活体治疗的剂量,主要确保安全性和临床有效性。

布伦南说:“我们已经与FDA合作,为这种方法开辟了一条道路,现在正在用这种工程细菌治疗肿瘤患者。”

一个令人兴奋的前景是治疗广谱肿瘤的潜力,无论类型,提供一个更现成的解决方案,不需要复杂的个性化治疗。

“如果你在附近有正确的免疫细胞,并且克服了肿瘤用来逃避免疫反应的一些隐藏机制,”Brennan说,“我们可以从本质上解除免疫系统的刹车,让它对癌症发挥作用。”

活疗法的前景

当威廉·科利的开创性实验在19世纪晚期遭到怀疑时,Synlogic已经接过了这个重任,并且正在为现场治疗学的接受铺平道路,不仅是一种可行的选择,而且是一种有效的可以拓宽和增强医学景观的方法。

布伦南说:“挑战在于,要证明这是一种行之有效的药物开发方法。”

随着有前景的临床前证据和正在进行的临床试验,这种合成生物学方法,我们希望这一概念证明成为救命疗法只是时间问题。

9   2020-06-11 08:44:54.987 流式细胞仪设施南肯辛顿 (点击量:1)

欢迎来到南肯辛顿流式细胞仪中心。该设施的目的是提供流式细胞术分析和细胞分选方面的最先进设备、软件、培训和专门知识。我们对帝国和外部的研究人员开放。

流式细胞术提供了基于细胞表型或功能特性分析或分离细胞的能力。这些特性可以通过多种方式定义——从细胞外或细胞内标记物和蛋白质,到DNA含量和细胞过程,如钙通量和膜电位。用于检测这些特性的荧光覆盖了从紫外到远红的光谱,其用途也在不断增加。在我们的设施中,我们提供多达64个荧光通道来发展您的分析。

请浏览本网站以了解更多关于我们工厂可用的设备以及如何成为用户。我们所有的分析器都可以由训练有素的人员预定和使用。我们还提供CAT2生物安全分析和细胞分选,以及使用数据分析的授权软件。联系我们,就你计划的实验进行一对一的咨询,看看我们能提供什么帮助。

COVID-19更新

在目前的封锁之后,我们的设施仍然开放,现场工作受到限制。我们制定了在物理距离下操作流式细胞术服务的安全措施。更多信息请参阅COVID-19安全措施。请继续关注本网页和我们的社交媒体,了解最新消息。

10   2020-06-11 08:34:03.357 DNA交叉是如何同时驱动健康和异常精子形成的 (点击量:2)

电影人物阿甘正传的名言是:“生活就像一盒巧克力;你永远不知道你会得到什么。”

同样的原理也适用于人类遗传学。当人体通过一种叫做减数分裂的特殊细胞分裂方式形成精子或卵细胞时,我们的DNA就会以无限的、不可预测的组合进行混合和匹配。

之后,只要两种不同的精子和卵细胞相遇,它们就会生出不同于父母的孩子。

如果没有交叉,减数分裂就会出现严重的错误:即在一对排列紧密的染色体之间交换DNA片段,一对染色体分别从父母那里遗传。

错误的交叉形成会导致细胞的染色体过多或过少,这被称为非整倍体。由于非整倍体会导致不孕、流产和唐氏综合症等疾病,因此了解交叉体是如何控制的是理解人类生殖和改善生殖健康的关键。

哈佛医学院布拉瓦尼克研究所、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的遗传学家在《自然》杂志上发表的一项研究为这一基本过程提供了新的见解。

研究人员使用一种新的全基因组测序工具,同时分析了3万多个人类精子细胞中所有染色体的交叉和非整倍性。利用这种方法,他们在迄今为止最全面的估计中,测量了人与人之间非整倍体率的5倍范围,并提出一个单一的生物过程有助于调节交叉物种的数量、位置和间距。

这些发现有助于回答一个长期存在的问题,即为什么和如何在不同的精子细胞和不同的人之间发生交叉。

这项工作是在Steven McCarroll的实验室进行的,他是HMS生物医学和遗传学的Dorothy and Milton Flier教授,也是Broad的Stanley精神病学研究中心的成员。

麦卡罗尔说:“每个精子的基因组都详细讲述了人类遗传的故事:哪些进展顺利,哪些出现了问题,哪些与其他精子不同。”“总的来说,成千上万个这样的故事教会了我们很多关于减数分裂过程及其脆弱性的知识。”

精子的因素

尽管不孕可能由任何一方导致,但治疗往往侧重于卵子方面。这在一定程度上是因为卵子的非整倍性比精子要高得多,而且除了精子的数量和活动力之外,很难对精子进行测量。

不过,该研究的第一作者艾弗里·戴维斯·贝尔(Avery Davis Bell)说,精子遗传学对不孕和流产的影响一直相对缺乏研究。艾弗里曾是麦卡罗尔实验室的博士生,现在是乔治亚理工学院的博士后研究员。“我们想要得到一个关于人类不育和生殖健康的‘男性因素’的基线,即精子发生非整倍体的频率。”

贝尔和他的同事们需要研究成千上万个精子基因组,以得出可靠的统计数据,但目前还没有任何技术可以轻易做到这一点。因此,她采用了麦卡罗尔和Broad副成员埃文·马科斯科(Evan Macosko)开发的一项名为Drop-Seq的技术,这项技术利用微小液滴分析大量单个细胞的DNA,并进一步将其用于研究精子细胞。研究小组将这种新方法命名为精子测序。

研究人员从20名捐献者那里获取了样本,分析了总共31228个精子细胞。精子序列分析(sperm -seq)允许研究小组检测每个精子细胞的每一个交叉——总共超过81.3万个。

他们发现,每个人的非整倍精子数量在1%到5%之间,平均为2.5%。这一估计与以前使用显微镜观察染色体亚组的研究一致。

扩大人们对不同精子非整倍体率的了解,可以进一步帮助精子库和生育诊所,因为他们试图最大限度地提高精子活力,提高潜在父母的生育能力,贝尔说。

分析显示,除了简单的非整倍体之外,单个精子还存在许多其他类型的遗传异常。

研究人员进一步发现,在不同的精子细胞和不同的人之间,交叉细胞的数量、位置和间隔都是不同的。研究小组发现,在有大量交叉染色体的细胞中,交叉染色体往往靠得更近,并且在染色体的中部比在染色体末端的比例更高。

贝尔说:“在人类和细胞中看到相同的模式真的很有趣,因为这暗示了一种潜在的调节。”

研究小组怀疑,这些变异是由染色体在减数分裂中压缩的程度所驱动的。此前的研究表明,压实率与交叉率有关。

精子序列分析还发现,染色体间和个体间在减数分裂的不同阶段,非整倍体发生的频率也不同。

麦卡罗尔实验室免费提供精子序列分析协议,以推进遗传学研究。

这项研究由美国国立卫生研究院、Broad Institute NextGen项目和NIH Ruth L. Kirschstein培训基金提供支持。

11   2020-06-09 16:39:02.193 研究人员发现新药物家族的新成员为“不可用药”的目标 (点击量:2)

在过去的几年里,一种很有前途的药物引起了人们的兴奋,这种药物不像大多数传统药物那样通过抑制分子靶点的作用,而是通过利用细胞的循环系统来摧毁靶点。然而,这些不寻常的化合物,被称为分子胶降解剂,一直很难找到和设计。

现在,由麻省理工学院、哈佛大学博德研究所和瑞士巴塞尔的弗里德里希·米舍尔生物医学研究所的科学家领导的一个研究小组发现了一种名为CR8的新型分子胶降解器。正如发表在《自然》杂志上的一篇论文所描述的那样,通过详细分析CR8的分子作用机制,研究人员展示了如何可能构建更多这种独特的化合物,作为多种疾病的潜在治疗手段。

“我们已经表明,可以采取传统的激酶抑制剂,通过附加一个特定的化工集团,把它转变成一个分子胶水下降,”文章的第二作者本杰明•艾伯特说,协会成员广泛的癌症项目和部门的主席医学肿瘤学丹纳-法伯癌症研究中心的研究。“这为制造分子胶降解剂提供了潜力,其应用范围比我们最初预期的要广得多。”

把锁和钥匙扔掉

大多数药物使用一种锁定-钥匙的方法来靶向蛋白质,通常是酶,通过直接结合靶蛋白的不同凹槽来阻断其活性。然而,许多其他种类的蛋白质,如转录因子,缺乏这样的结合位点,这阻碍了针对这些传统上“不能用药”的靶点设计药物的努力。

大约六年前,Ebert和他的同事们发现了一种著名的多发性骨髓瘤药物——来那度胺,可以作为分子胶降解剂。它不是直接与目标结合,而是通过招募分子机器,标记目标蛋白质以破坏细胞,从而更隐蔽地运作。这台机器被称为E3泛素连接酶,它将一种叫做泛素的小蛋白质连接到命中注定的目标上,然后被细胞的循环系统降解。

识别更多的分子胶水下降,艾伯特的团队,由co-first作者Mikolaj Slabicki,博士后研究员广泛和德国海德堡癌症研究中心研究数据超过4500药物和化合物广泛的药物再利用中心,一组化合物已被证明是安全的在人类中,包括许多fda批准。科学家们梳理了这些公开的数据,找出了能够优先杀死高E3泛素连接酶水平的癌细胞的药物。

斯拉比基说:“我们一直在实验室里进行头脑风暴,想办法找到更多的分子胶降解剂。”“我们非常幸运能够访问到如此庞大、健壮的数据集。如果没有Broad Cancer项目生成的数据集,我们就不会有这个发现。”

一条创造更多的道路

CR8是一种化合物,最初设计用来抑制称为周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的酶,CDKs在控制细胞生长中发挥重要作用。研究人员利用生物信息学方法发现CR8的细胞杀伤活性与E3泛素连接酶复合物DDB1的水平相关。

研究小组发现CR8通过诱导细胞周期蛋白K的降解来杀死癌细胞,细胞周期蛋白K是一些CDKs,特别是CDK12的结合伙伴。CR8的作用类似于分子胶,结合CDK12-cyclin K,招募DDB1以及随后E3泛素连接酶复合体的其他部分,从而标记cyclin K进行降解。

来自弗里德里希米舍尔研究所的合作者,包括联合高级作者Nicolas Thoma和联合第一作者Zuzanna Kozicka和Georg Petzold,解决了这个cr8诱导的蛋白质复合物关键成分的晶体结构,揭示了所有粘合在一起的部分之间相互作用的新的分子细节。

波士顿和巴塞尔团队观察了一种结构类似于CR8的药物的活性,发现它不会导致细胞周期蛋白K的降解。这两种化合物在结构上的唯一区别是突出的一个被称为吡啶取代基的化学部分。研究小组得出结论,这一部分足以使CR8发挥分子胶降解器的作用。这一发现表明,抑制剂外表面部分的化学修饰可以将其转化为特定蛋白靶点的分子胶降解剂。

“我们的研究结果表明,我们可以自己设计这些化合物,”艾伯特说。“也有可能已经存在许多其他的分子胶降解剂,但还没有被发现,因为他们的目标的稳定性还没有被检查。这真的是令人兴奋的。”

12   2020-06-09 16:36:50.357 心脏的单细胞图显示了广泛的细胞多样性 (点击量:2)

对单个细胞的研究极大地扩展了对各种器官系统的生物学理解,但在心脏研究中,一些基本问题仍然存在。人类心脏由多少种细胞组成?这些细胞在心脏的不同区域表现不同吗?不同类型的细胞如何影响心脏健康和疾病?

为了帮助回答这些问题,来自麻省理工学院、哈佛大学、拜耳大学、麻省总医院、宾夕法尼亚大学和联合医学研究所的精确心脏病学实验室(PCL)的研究人员现在已经生成了迄今为止最全面的、高分辨率的人类心脏细胞图谱。通过研究来自7颗健康心脏的近30万个单个心脏细胞,该团队确定了该器官的9种主要细胞类型和超过20种亚型。他们还发现了该器官不同部位的基因表达模式,以及可能与常见心血管疾病有关的细胞类型。

了解健康人类心脏中所有不同的细胞以及它们是如何变化的,让研究人员能够了解这些细胞在疾病中是如何表现不同的。这一知识可以帮助科学家在心血管疾病相关的特定心肌细胞类型中识别新的药物靶点。这项工作已在流通中发表。

“我们对人类心脏中不同类型的细胞了解不多,”拜耳PCL负责人克里斯蒂安·斯泰格曼(Christian Stegmann)说。

资深研究作者Patrick Ellinor对此表示赞同。“在基本层面上,我们试图问很简单的东西,这是人的心里有多少细胞类型,它们看起来像什么,“Ellinor说,Broad研究所成员,PCL和广泛的心血管疾病,和导演的心律失常在马萨诸塞州综合医院服务。

细胞的心脏

几十年的心脏研究都集中在心脏的肌肉成分上,这些被称为心肌细胞的细胞有助于心脏收缩。但是心肌细胞依靠一组复杂的特殊细胞来维持心脏的跳动,研究人员一直在争论人类心脏内的主要细胞类型是什么。

“近年来,我们逐渐认识到心脏是一种真正复杂的细胞混合物,”内森·塔克(Nathan Tucker)说,他是这项研究的第一作者,也是PCL的一个项目团队的负责人,现在是共聚物医学研究所(Masonic Medical Research Institute)的助理教授。“还有很多未开发的生物学需要我们去理解。”

即使使用现代单细胞测序技术,研究人类心脏细胞也具有挑战性,因为心肌细胞太大,无法用这些方法中使用的标准流体设备进行处理。相反,这项新研究的团队采用了一种不同的方法:单核测序,它分解细胞并分析单个细胞核中的RNA,而不是从完整的细胞中分析。这种方法使他们能够调查人类心脏的细胞,定义他们的基因表达谱,并探测比以前更稀有的细胞类型。

通过对四个心脏腔的287,269个细胞核进行分析,研究小组确定了数量惊人的心脏细胞类型和亚型。“许多人认为心脏是相对同质的,”埃林诺指出。“细胞亚型的数量、多样性的程度,以及纯粹的复杂性都让人感到羞愧。”

单核数据还显示,细胞基因表达谱在某些细胞类型中随心脏腔而变化。例如,心脏的常驻免疫细胞在右心房显示出一种与其他腔室不同的基因表达模式。

“我们早就知道,心脏腔内的心肌细胞是不同的。但是我们不知道其他支持细胞和它们在不同腔室的活动也会不同。”塔克说道。“所以,你需要理解这些细胞在它们来自的腔室的背景下,这是一个非常令人惊讶和重要的发现。”

心脏的总地图

这项研究还为科学界创造了一个重要的新资源:心脏的参考图,以便更好地了解疾病发生的原因。

心血管疾病,如心力衰竭和中风,每年在世界各地造成数百万人死亡。在没有健康人类心脏的基本细胞图谱的情况下,了解这些疾病的遗传学一直颇具挑战性。

为了帮助将心脏病遗传学置于细胞的背景下,研究人员将他们的单核数据与之前基于人群的疾病研究中的遗传关联数据结合起来。他们确定了心脏内的细胞类型,这些细胞最有可能在常见的心血管疾病中发挥作用,如心脏病发作和心脏不规则跳动的心房纤颤。

科学家们还寻找表达已知与疾病有关的基因的心肌细胞类型,以确定潜在的治疗心血管疾病的新药靶点。他们发现了一些显著的规律。他们发现的大多数可给药基因只在三种心肌细胞中表达:制造和维持结缔组织的成纤维细胞、心肌细胞和脂肪细胞。

总的来说,对心脏单个细胞以及它们在健康和疾病方面的差异的深入了解,将使研究人员能够在疾病特定的细胞类型中识别新的治疗靶点,为心血管疾病的药物发现工作提供动力。

事实上,研究小组很快将开始研究某些心脏病患者的单个细胞,以了解不同类型的心脏细胞在患病情况下的行为。

塔克说:“有这个健康的基线真的很重要,我们想把它扩展到其他领域。”“我们也与科学界分享了这个细胞图谱,我们期待着其他研究我们数据的团体以及特定细胞类型的专家提供新的见解。”

精密心脏病学实验室得到了拜耳公司(Bayer AG)给布罗德研究所(Broad Institute)的资助。

13   2020-06-09 16:35:01.86 碱基编辑恢复了小鼠的部分听力 (点击量:1)

来自波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)的研究人员利用一种名为“碱基编辑”(base editing)的基因组编辑技术,在一种已知的隐性基因突变小鼠身上恢复了听力。

通过这项技术,研究人员修复了Tmc1基因中的一个单一错误,该错误已知会导致遗传性耳聋。这种一次性修复包括将一个错误的DNA碱基与正确的DNA碱基交换。虽然类似的方法以前也曾用于其他形式的听力损失,但这是首次将碱基编辑用于遗传性感觉障碍。

该方法的细节发表在《科学转化医学》的一篇新论文上。

“这项研究是非常重要的在波士顿儿童医院儿科的社区和其他地方,因为每年大约有4000婴儿出生遗传听力损失,”杰弗里·霍尔特说,耳鼻咽喉科主任F.M. Kirby神经生物学研究中心在波士顿儿童,研究与大卫刘和文章的第二作者,核心成员学院广泛和广阔的叫法变革性技术研究所主任医疗保健。“而且,我们认为这是听力恢复领域之外的一大步,对于更广泛的关注基因疾病治疗领域来说也是如此。”

基本编辑器充当拼写检查

霍尔特实验室和同事在2015年的早期研究表明,将Tmc1的完整DNA序列替换到耳朵的感觉细胞中,可以恢复失聪小鼠的听力。

他说:“在这种情况下,我们使用了一种单一的腺相关工程病毒(AAV)来将Tmc1基因的功能拷贝传递到耳朵。”

这项研究更进一步。该研究小组修复了Tmc1基因中的一个单一突变,并将其转换回正确的序列,而不是替换某个基因。“它就像你的拼写检查器,”他说。如果你打错了字母,拼写检查程序会帮你修复。当研究小组修复了耳朵感觉细胞的缺陷后,编辑过的细胞恢复了100%的功能。

但是基本编辑器对于一个AAV来说太大了。新设计的用于基因修复的基本编辑器需要更多的空间。它不能装进一个AAV。相反,他们将碱基编辑器序列拆分为两个AAVs。

“一旦细胞感染这些两部分,它能够重新组装成一个完整的序列,然后我们需要执行基本的编辑任务,”霍尔特的奥尔加Shubina-Oleini说实验室,谁是co-first作者研究Wei-Hsi刘叶的实验室。

重要的是要注意,当两个AAVs进入细胞时,方法是有效的。但在大约四分之一的细胞中,这种情况足以为老鼠提供一些听力。

霍尔特说:“我们让它起作用了,但我们需要提高效率,使其广泛使用。”如果只有一个AAV进入细胞,它就不起作用。“但我们得到的信息是,当我们同时进入细胞后,我们的功能从零到100%。这告诉我,我们所需要做的就是让它进入更多的细胞,我们将恢复更多的听力功能。”

以以往的成功为基础

至少有100种不同的基因与内耳的听力有关。任何一种突变都可能导致听力丧失。

“我们已经针对这些不同形式的听力损失开发了不同的策略,”霍尔特说。“这确实需要一种精确的医疗方法,我们试图根据具体情况调整我们的策略,不仅仅是涉及到的每个基因,在某些情况下,还包括基因中的单个基因突变,就像这项研究一样。”

霍尔特实验室有很长一段成功的历史,揭示了导致听力损失的遗传原因,并开发了基因治疗方法来治疗遗传性听力损失。2011年,研究小组首次发现Tmc1蛋白是听力和平衡所必需的。2017年,Liu实验室与马萨诸塞州眼耳部的研究人员共同开发了一种基于CRISPR-Cas9基因编辑的方法,用于修复Beethoven小鼠的Tmc1突变,这是一种显性Tmc1突变的模型。在2015年取得成功的基础上,Holt团队在2019年也使用了CRISPR-Cas9来防止听力损失。

这只是与听力和平衡有关的众多突变之一

在人类Tmc1基因中发现了70多种不同的突变。霍尔特说:“我们希望这项新技术能让我们一次拾取一个耳蜗,以恢复听觉和内耳的平衡。”

与听力丧失一样,平衡障碍是一种尚未得到满足的巨大医疗需求,尽管它主要存在于老年人中。内耳内有耳蜗(听觉器官)和五个平衡器官——前庭器官。这五种身体中任何一种的功能紊乱都可能导致平衡问题。

这项研究的其他贡献者包括波士顿儿童基金会的潘碧凤;布罗德大学的乔纳森·利维、格雷戈里·纽比、迈克尔·沃诺和乔纳森·陈;以及澳大利亚默多克儿童研究所的雷切尔·伯特。

这项研究的支持是由国家卫生研究院,哈佛休斯医学研究所,杰弗里和金伯利巴伯基金,和基金会的L 'Audition。

改编自波士顿儿童医院最初发表的一篇故事。

14   2020-06-08 15:27:00.577 研究综述:2020年6月5日 (点击量:1)

欢迎收看2020年6月5日的《研究综述》,这是一篇由Broad研究所的科学家及其合作者发表的最新研究的回顾。

挽救小鼠遗传性耳聋

一些遗传性听力损失疾病是由于TMC1基因的隐性突变,导致毛细胞迅速退化和完全聋。在《科学转化医学》杂志上,核心研究所成员David Liu和Jeffrey Holt(波士顿儿童医院)领导的团队描述了他们如何使用碱基编辑来恢复tmc1相关聋鼠的部分听力——这是第一个在体内进行基因组编辑来修复隐性感觉缺失障碍的例子。经过治疗的小鼠的听力部分恢复,并对响亮的声音做出反应。请阅读哈佛大学和波士顿儿童医院的新闻稿,以及基因工程和生物技术新闻。

聚光灯下的精子

减数分裂通过亲本染色体间的DNA杂交产生基因组高度可变的精子,有时会发生错误,导致非整倍体(染色体过多或过少)。为了更好地理解交叉体和非整倍体,斯坦利精神研究中心的Avery Davis Bell、研究所成员Steven McCarroll和他的同事开发了一种新的测序技术,精子序列分析,并用它来研究31000多个精子细胞的减数分裂。他们注意到跨精子基因组和捐赠者的交叉事件位置、间隔和数量的模式,表明了一种共享的潜在调节机制,并确定了许多非整倍体和其他遗传异常。从哈佛医学院的故事中了解更多。

创伤后应激障碍的基因识别

了解哪些人可能易受创伤后应激障碍(PTSD)的影响,哪些人可能有抗创伤后应激障碍(PTSD)的能力,对于有效干预和治疗的发展至关重要。Nikolaos Daskalakis和Karestan Koenen都是斯坦利精神病学研究中心的助理成员,Chris Chatzinakos和他的合作者使用了一种称为转录归因的方法来揭示PTSD基因风险对组织特异性基因表达的影响。研究人员研究了来自70个特定家族的29539例创伤后应激障碍病例和166145例对照组,并确定了18个与特定组织基因对相关的显著关联。他们分别在欧洲和欧洲军事人群中发现了两种PTSD易感基因ZNF140和SNRNP35。在《细胞报告》中,作者认为SNRNP35,一种RNA剪接调节基因,是最有希望进行进一步功能研究的基因,研究其在PTSD的易损性和复原性方面的作用。

快递

癌症的免疫疗法并不是对所有病人都有效。麻省理工学院(MIT)的科林·巴斯(Colin Buss)和癌症项目的研究所成员桑吉塔·巴蒂亚(Sangeeta Bhatia)设计了一种模块化纳米颗粒系统,可能会有所帮助。他们的肽基纳米复合物携带寡核苷酸,在小鼠体内刺激免疫系统并增加检查点抑制剂的有效性。双重治疗阻止了肿瘤的生长,在某些情况下,还阻止了身体其他部位肿瘤的生长。将免疫刺激剂与检查点抑制剂结合在纳米颗粒中包装,其剂量可能比未封装的免疫刺激剂所需的剂量低得多。更多信息请阅读美国国家科学院院报和麻省理工学院新闻。

机会的主人

结核分枝杆菌(Mtb)感染可能表现为不同的方式,可能来自不同的环境和免疫压力。刘青云、魏建豪、李峰、高钱(复旦大学)领导的团队;李亚伟、吕雪梅(中国科学院);哈佛大学公共卫生学院传染病和微生物学项目的准成员Sarah Fortune对18名新诊断和初治患者的近800株结核杆菌进行了测序。在《科学进展》上发表的报告中,这组科学家描述了结核病发病时结核分枝杆菌种群的遗传多样性,并重建了结核分枝杆菌在宿主内的进化。这项研究表明,新的耐药突变的风险以寄主依赖的方式变化。

绘制人类心脏图

单细胞测序促进了我们对各种器官系统的理解,但在心脏研究中,一些基本问题仍然存在,比如人类心脏中细胞类型的数量。内森塔克在共济会医学研究所(现在),研究所成员帕特里克•Ellinor和他的同事们从Broad-Bayer精密心脏病学实验室使用single-nucleus RNA序列来生成最全面的高分辨率细胞健康的人类心脏的映射到日期,确定新的细胞类型,基因表达的模式在不同的部分器官,和细胞类型与常见的心血管疾病。这项研究发表在《循环》杂志上,它将帮助科学家破译心脏细胞在疾病中的行为,并最终识别出针对特定疾病的心脏细胞的新的治疗靶点。