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2019年第2期(发布时间: Feb 27, 2019 发布者:闫亚飞)  下载: 2019年第2期.doc       全选  导出
1   2019-02-27 12:22:18.16 80/5000 洛基·斯特劳德二世正在帮助领导非洲最大的精神病学遗传学研究 (点击量:82)

四年前,洛奇·斯特劳德二世(Rocky Stroud II)还是哈佛大学公共卫生学院(Harvard T.H. Chan School of Public Health)的一名助教。幸运的是,精神病学流行病学教授Karestan Koenen恰好站在他的办公室外面,等待她的下一次会面。斯特劳德抓住机会向她征求意见。她不仅帮了大忙,而且当谈话与她自己的经历吻合时,斯特劳德被科宁对她工作的热情所打动。

当科宁的实验室有一个职位空缺,支持她的团队计划在非洲启动的一个研究项目时,他立即提出了申请。几年后,斯特劳德成为斯坦利中心资助的一个项目的助理项目主任,该项目名为“非洲人群的神经精神遗传学——精神病”,简称NeuroGAP-P。该项目于上周庆祝成立一周年,旨在了解非洲人群中精神分裂症和双相情感障碍等精神疾病的遗传基础。

斯特劳德在一场科学问答中向我们讲述了他的工作:

问:你在NeuroGAP-P中扮演什么角色?

答:我监督实地工作,也就是在非洲进行的部分研究。我们在2018年启动了我们的项目,地点分布在四个不同的国家:埃塞俄比亚、肯尼亚、南非和乌干达。我们现在是数据收集的第二年。我们的目标是从大约37500名非洲人身上收集DNA。事实上,我们刚刚达到了一个里程碑,即第一年的参与者达到了5000人!

除了获得遗传信息,我们还对每个参与者进行了面对面的访谈,以获得关于人口统计、医疗和心理健康史、创伤史和药物使用的信息。

问:为什么在非洲开展这项工作如此重要?

坦率地说,遗传学在多样性上失败了,在精神病学遗传学上尤其如此。虽然所有人的基因都非常相似,但实际上不同人群之间存在着很大的差异——非洲拥有世界上最多的基因多样性。然而,已经收集到的大部分基因数据来自欧洲血统的个体。

从研究非洲人群中,我们可以学到很多关于精神病如何与基因组成相关的知识——这可能在非洲人身上显现,也可能在欧洲人身上显现。如果我们继续把研究集中在欧洲血统的人身上,我们就无法得到这些疾病的完整的遗传和流行病学图像,而且很可能世界上绝大多数人都无法从这项研究的靶向治疗中获益。

幸运的是,研究人员和资助者开始认识到这种多样性的缺乏,并开始比以前更加关注非欧洲人口。在未来十年左右的时间里,遗传学研究和相关数据有望比目前更好地反映全球人口。

什么使你对这一行感兴趣?

我的妈妈和我的外祖父母总是强调志愿服务的重要性和回馈,和社区服务,我总是倾向于与心理健康有关,是否访问痴呆和阿尔茨海默氏症患者在疗养院,在公众学校教学冲突解决,或者在心理健康诊所工作。大脑是如此复杂,每个人在一生中保持心理健康的道路是如此不同。我真的被我所遇到的人的故事和经历所感动。我从来没有想过自己会成为非洲最大的精神病学遗传学研究项目的一员,但我的成长经历无疑让我走上了这条道路。

问:到目前为止,你认为你最大的科学成就是什么?

答:2018年我取得了两项重大成就。首先,我们在短短八个月的时间里,在所有五个收集地点开展了研究。无数的飞机、火车和汽车被带去帮助启动这个项目,我度过了许多不眠之夜,担心文书工作中是否有错字,担心样品丢失,担心实验室用品能否在那个星期通过海关检查。尽管我可能会因此而表现出一些过早老化的迹象,但我们成功地在每个国家开展了我们的数据收集工作,在短短12个月内收集了5000多个样本。

确保实验室供应品和样品通关是斯特劳德和他的同事在工作中遇到的众多挑战之一。

我的第二个重大成就是在2018年12月出版了我的第一本书。把自己的名字作为一篇发表在期刊上的论文的作者是很特别的;虽然我身边的研究人员发表了很多论文,但这篇论文对我来说真的很重要。

问:你提到了这份工作需要的所有旅行。为什么在这个领域工作如此重要?

答:你不可能通过电话、电子邮件或视频会议来建立真正的关系——至少不是深入的关系。在过去的18个月里,我到非洲不同的地方旅行了15次,在这段时间里,我发展了职业和个人关系,我知道这种关系将贯穿我的职业生涯。我再怎么强调面对面会议和出席会议的力量也不为过。

在我们的例子中,还有一个建立信任的问题。“狩猎研究”的历史由来已久,美国人或欧洲人前来拍照,对非洲研究人员的DNA和数据说声“谢谢”,然后把它们带回自己的机构,再也听不到他们的声音。我们的模型是一个完整的模型。我们是平等的,共同完成这个研究项目。各方经常访问彼此的机构。我们做了很多培训来帮助这些地方建立研究能力,这样我们的合作伙伴就可以在国内做更多的工作,但我们也在这个领域投入时间来建立这些专业关系,并相互学习如何成为更好的合作者。

问:在旅途中经历这么多必须创造独特的挑战。你面临的最大困难是什么?

答:在这个领域工作的时间和频率对我的精神、社交和身体都有很大的推动,但并不总是好的。我有时会感到孤独、悲伤和想家。与远在千里之外的八个时区的家人、朋友和伴侣保持联系是一种挣扎。我也花时间在世界上同性恋不像在波士顿这样被社会或文化接受的地方。我经常不得不隐藏我身份的一部分——撒谎,说我在找妻子,或者在谈论关系时使用含糊的语言(伴侣)或代词(他们)。在很长一段时间里,你很难不做完整的自己。但是,我在国外的每一分钟都后悔吗?绝对不是。我接触到了新的文化,新的思维方式,世界上一些最美丽的地方,更不用说从世界各地找到一生的朋友了。

在你的工作中,你认为什么是未被重视的挑战?

A:有这么多!一是能力,尤其是心理健康方面的能力。在马萨诸塞州,每8000人中大约有一名精神病医生。在撒哈拉以南的非洲,这个数字更像是每100万人中有一名精神病医生。我们现在的许多非洲同事没有成为一名全职研究员的奢侈。他们是部门的领导,他们经营诊所,教授课程,监督住院医生,并试图同时进行这些大型研究。

我们还要努力把我们的同意书和问卷从英语翻译成当地语言。许多文化和语言都没有“DNA”、“精神遗传学”或“云存储”的词汇或概念。这引发了有关知情同意的重要而棘手的问题。

资源的不平等也破坏了我们与海外同事平等合作的使命。例如,Broad拥有可以在记录时间内运行分析的服务器和计算能力,但这是否意味着我们应该这样做?既然这项研究是以他们的国家和人民为基础的,为什么不允许在资源有限的环境中工作的同事进行这些分析呢?神经性缺口精神病关注的一件事是能力建设。我们向那些没有纳米滴机器的实验室捐赠了纳米滴机器,Broad基因组平台的成员前往不同的地点,在需要的地方培训当地的实验室技术人员。这些解决方案有助于解决这些不平等,但只是解决这些不平等的初步步骤。

2   2019-02-27 12:09:45.227 活药:银杏的机器颠覆了制药业 (点击量:55)

银杏生物工作间向工程生物治疗领域迈出了大胆的一步。

银杏生物工厂的生意不错,但工作质量更好。问问银杏公司的首席商务官埃娜•克拉森伯格(Ena Cratsenburg)就知道了,她的工作是为公司的生物工程技术寻找新市场。她的目标之一是为创新者提供创造一种新型药物的工具——活药物——以帮助那些没有或没有治疗选择的患者。最近,我与Ena谈论了银杏对制药业的兴趣、银杏在哺乳动物领域的新造币厂,以及生物在世界上行善的力量。下面是我们的对话,为了简洁明了,经过编辑。

现在银杏的情况怎么样?

很高兴成为银杏的一份子,也很高兴成为世界上生物产品的先驱。我们对生物的力量和基于生物的产品的可能性感到兴奋,我们将银杏视为一个合作伙伴,它提供了一个强大的平台,可以实现这一点。

银杏非常致力于使生物学更易于工程的任务,而银杏技术平台的某些方面在今天的空间中是独一无二的。我环顾今天的synbio世界,我真的相信银杏有一个独一无二的工具包,它是首屈一指的。

银杏正在进入活体医药领域。当我们说到“活的药物”时,我们在说什么?

广义地说,活的药物是改良的活的生物疗法。“活着”这个词非常重要,因为它们被设计用来感知和回应人体的暗示,然后为病人的特定需求提供最佳的治疗。

想象一种药物可以用最小的副作用治疗无法治愈的疾病。这就是我们看到的生命医学的潜力,它利用了生命细胞所能做的所有神奇的事情。

对我来说,生命医学本质上是一种个性化的医学。它以正确的剂量、时间和地点提供治疗。它被设计得很聪明,所以它可能比现在的传统药物更强大和有效。

银杏科技平台如何帮助实现活药?

我们已经建立了我们称为铸造厂的最先进的实验室,这些铸造厂结合了最新的自动化和高通量设备,以便我们能够迅速地为各种应用,从工业用途到消费品,(现在)到制药,建立转基因生物的原型。

我们的前三个代工厂(Bioworks 1、2和3)主要关注微生物系统。2018年底,我们新开了一家铸造厂Bioworks4,有了这家新铸造厂,我们现在总共有10万平方英尺的空间,完全用于设计和打印DNA和工程活细胞。Bioworks4使我们能够将我们的自动化和高通量的过程应用于哺乳动物细胞的工程。这些哺乳动物细胞对于药物研究和制造是必不可少的。Bioworks4的开放使我们能够在各种新疗法中瞄准更多的机会,无论是工程微生物、工程细胞还是基因疗法。我们现在可以使用铸造厂快速设计和开发高质量的候选药物。

银杏的活性药物组合是什么样的?

我们正在与一些潜在的合作伙伴进行关于开发候选药物的对话。我可以和你们分享的是一个与Synlogic, Inc.的发现合作。Synlogic是一家公司,该公司正在开发一种特定类别的活性药物候选药物,这些药物都是经过工程处理的益生菌。这些工程益生菌由特定的基因和分子组成,在肠道中进行关键的代谢转换,以替代或补充患者缺失或受损的生理活动。这些程序化药物有潜力治疗一系列疾病,包括罕见疾病、代谢疾病、自身免疫和炎症疾病以及癌症。

制药业会成为银杏产业的主要组成部分吗?

这对我们来说肯定是一个重要的领域。至于我们的项目或收入占比有多大,我认为现在下结论还为时过早。随着我们在成长的各个阶段中不断进步,我们可能会看到我们的投资组合在某个市场或另一个市场中所占比例的上下变化。但这是我们工作的重要组成部分,Bioworks4专门致力于哺乳动物的研究。我们全力致力于医药相关项目。

从全行业的角度来看,银杏最令人兴奋的具体的应用技术是什么?

有一点和硬件有关,有一点和软件有关,还有一点和实际技术有关,比如基因工程。这不是我们感兴趣的一项技术,而是所有这些东西的汇合。在银杏,我们相信自动化和高通量的方法对于利用生物的力量使我们能够将新的生物产品推向市场至关重要。它让我们有能力转动曲柄,以更高的效率做更多的实验。当我们做的越多,我们学到的就越多。当我们了解更多的时候,我们就有了一组更好的数据来告诉我们下一个设计周期。正是这种设计-建造-测试-学习的飞轮赋予了我们驾驭生物力量的能力。

生物学是一项重要而强大的技术,我们现在才刚刚开始探索如何利用它。我们还有很多不知道的,还有很多生物多样性有待探索。我们需要能够快速地进行大量的实验,并探索生物序列极其广泛的多样性的巨大潜力,以寻求答案。

合成生物学工业作为一个整体——尤其是银杏——如何从工程周期的角度来衡量其绩效?

对于公司来说,了解他们如何改进自己的流程是很重要的。对于像银杏这样专注于提高我们的规模经济、试验成本效率和速度的公司,我们确实在内部开发了跟踪进展的指标,使我们能够继续寻求改进。

但是我认为找到一套适用于所有人的标准度量标准是非常具有挑战性的。效率和速度很重要,因为它们关系到产生产出的成本。

但归根结底,重要的是你在市场上有一个好的产品,能够满足社会的需求。

所以从我们的角度来看,我们不仅要看速度和效率,还要看我们产出的质量。

你能告诉我们银杏的合作方式吗?

合作之所以存在,是因为你试图开发的产品需要你或你的公司所不具备的专业知识。要利用这一点,你真的需要有一个开放的对话,并把你的合作伙伴作为你的团队的一个扩展成员。这种开放对话必须贯穿整个合作过程,而不仅仅是在蜜月阶段。它必须发生在困难的时候,这样你才能经受住风暴。

在签订协议时,有一组明确的目标,这些目标由一个技术计划支撑,该技术计划通常会指导整个合作过程中的伙伴关系。但是项目很少以最初设想的方式精确地进展。成功的伙伴关系认识到这一点,双方都必须愿意在这一过程中作出改变,以取得良好的结果。

一个好的结果可能不同于最初的结果,但它可能比最初预想的要好。这种情况在我身上发生过很多次。所以最成功的伙伴关系是那些认识到一加一大于二的伙伴关系,每一方都有东西可以拿来谈判,我们愿意在整个过程中合作将产品推向市场。

银杏生物工厂已经发展了四个代工厂。Bioworks1、Bioworks2(如图所示)和Bioworks3主要研究工程微生物。Bioworks4于2018年10月推出,旨在设计哺乳动物细胞,并为药物研究和制造开辟新的机遇。图片由银杏生物工作坊提供。

银杏如何参与合作伙伴的产品开发?

我们在产品开发的每个阶段都参与其中。参与的类型会发生变化,这取决于项目的阶段和我们所追求的具体目标。但这就是开放对话的切入点。即使在产品设计的早期阶段,我们也会与我们的合作伙伴一起工作,以理解我们试图解决的问题。通常,公司会让我们参与到他们想要达到的一组特定的技术目标中,这些技术目标是基于他们心中的一个内部项目目标的。这些技术目标可能不包括我们将考虑的其他可能性。考虑到银杏在不同领域的广泛项目,我们可能会从不同的角度看待事物,并看到合作伙伴最初没有想到的其他可能性。

我们一般从设计规范的技术项目,然后问我们如何得到中间里程碑,让我们最终想要的结果,我们要采取不同的步骤是什么,我们如何一起工作互相利用对方的技术能力,我们对市场和产品的了解,下游流程需要执行什么,什么类型的监管协议需要坚持,和部署我们需要考虑的因素。来自双方的输入和反馈将影响项目计划的设计。再一次,开放对话成为我们如何利用彼此互补的技能集来产生协同作用,最终交付成功产品的一个非常重要的方面。

你认为合成生物学产业和硅谷的科技产业相比如何?

这两个市场有很多相似之处。很多风险投资进入了新兴技术的早期阶段,你不知道这些公司是否会成功。但在硅谷的科技行业中,有一个社区支持创业精神,鼓励创新思维,并为创建这个让创业者茁壮成长的生态系统提供资金动力。因此,你在软件技术领域看到的很多事情,你在生物技术领域也看到了,不仅在硅谷,而且在波士顿、圣地亚哥、西雅图和其他地方。

我们能否消除生物技术、制药和活性药物技术失败的风险?

我认为在药物发现和开发中可能会发生范式转变,早期开发更多地植根于高质量的设计。今天的研究人员真正关注的是优化少数几个目标,因为他们没有工具去探索更广泛的可能性。银杏铸造厂的规模和效率可以改变这一状况,并为药物发现开发开辟一个新范式,因为我们实际上可以探索广泛的生物多样性,并将更高质量的、为目的而构建的候选药物引入临床。

去临床试验,这是昂贵的。想象一下,通过向临床提供更多、更高质量的药物来提高整个行业的效率,这些药物可以治疗疾病,但其中许多目前还没有有效的治疗方法。这意味着拯救生命的药物有可能更快、更便宜地研发出来。现在,这真的很酷,我们很高兴能做出贡献。

你能和银杏在促进行业透明度和社会价值方面的领导谈谈吗?

我想说,对于synbio社区的所有人来说,我们对基因工程为许多不同行业创造的新机会感到非常兴奋。在某种程度上,我们可以让更多的人认识到这项技术可以做的伟大的事情和转基因产品的好处,我们很高兴这样做。

至于社会价值观,比如提拔女性领导人,在我们的交流中保持透明,支持人人机会平等,这些对我们很重要,是我们DNA的一部分。

我们是由一群相信这些价值观的人组成的团体,我们喜欢分享我们的想法,并支持有同样想法的人。这就是我们。

最终,我们想做的是用创新的思维把好的产品推向市场。我们相信,利用生物作为创新的基础有很多潜力和令人兴奋之处,我们希望尽我们所能实现这一点。

3   2019-02-26 13:01:50.32 活药物:微生物组工程 (点击量:41)

这个故事是由银杏生物公司为您带来的,该公司正在开发一种新的生物体,可以用生物技术来替代技术。

利用生物体的内在特性来获得医疗效益的想法已经存在了几千年。但是在过去的几年里,合成生物学家已经彻底改变了活药物的概念——通过工程微生物来对抗疾病、提供有效的治疗载荷、增强微生物群和保护皮肤。

作为SynBioBeta 2018合成生物学峰会的一部分,与会者就这个快速增长领域的前沿企业最近的亮点和未来发展方向进行了一系列生动的讨论。会议的主要内容包括来自Prokarium、银杏生物工厂、Locus Bio、evolution BioSystems和Azitra的领导人的演讲。会议由银杏生物工作坊主办,克里斯汀·古尔德主持。

驯服体内的“微生物狼”

会议以伦敦Prokarium公司首席执行官泰德•法尔曼(Ted Fjallman)博士的一段讲话拉开序幕。Prokarium公司劫持了一种肠道沙门氏菌的减毒菌株,作为口服疫苗和微生物免疫治疗应用的载体。

Fjallman从一个简单的问题开始:“我们如何驯化(微生物)并……将它们暴露在合适的环境中,以便让‘微生物狼’为我们工作?”

虽然过去的研究主要集中在引起伤害的微生物以及如何阻止它们,但Prokarium却把这些所谓的“微生物狼”列入了人体对抗疾病的名单,比如肠道链球菌(其中一些菌株会导致伤寒或食物中毒)。肠道链球菌的减毒菌株已经在众多临床试验中证明了口服疫苗接种系统的有效性,但Prokarium希望将该菌株提升到一个新的水平。

Fjallman着重介绍了Prokarium公司开发的一种经过改造的肠道链球菌,它可以作为一种口服疫苗递送系统,对抗鼠疫耶尔森氏菌(鼠疫杆菌是一种引起瘟疫的细菌),该系统已在临床前试验中被证明是有效的。今年,该公司将与英国国防科技实验室(Defence Science and Technology Laboratory)一道,将这种工程菌株带到临床。

但是,Fjallman宣布了进一步利用这种一度危险的微生物的潜力的计划,详细阐述了肠道链球菌作为一种工具释放致癌有效载荷的能力,这种有效载荷调节肿瘤微环境。

Fjallman说:“沙门氏菌能够进入肿瘤……携带能够调节肿瘤微环境的有效载荷或货物。”Prokarium认为,相对于其他运载载体,肠道S. enterica因其体积大而具有优势,它还可以与其他疗法协同工作,使其成为最先进的免疫肿瘤学应用的有力竞争者。

——文章发布于2019年2月19日

4   2019-02-26 12:36:25.82 CRISPR双胞胎:基因编辑时代的生物伦理 (点击量:44)

CRISPR技术的发现将改变人类DNA的生物伦理学推向了前沿。这样做是对的。CRISPR是一个强大的工具,有可能改变我们基因核心的身份。有鉴于此,我们不仅要质疑CRISPR是如何工作的,还要质疑它应该如何使用,这一点至关重要。人类基因组应该被改变吗?如果应该,改变多少?我们如何减轻潜在的错误?“设计婴儿”可以接受吗?人类胚胎应该被编辑吗?随着CRISPR技术的发展,解决这些问题将有助于确保我们的基因安全。

第一个问题——我们是否应该改变人类dna——的答案无疑是肯定的。几乎可以肯定的是,治疗和预防医学的下一个突破将植根于基因编辑。CRISPR癌症治疗的早期试验已经开始。在不久的将来,彻底治愈ALS和囊性纤维化等遗传性疾病可能成为可能。

然而,并非所有CRISPR应用程序都是平等的。治愈危及生命的疾病显然是一个有价值的目标。但是创造所谓的“设计婴儿”——通过基因工程使婴儿变得更聪明或更漂亮——会直接导致道德困境。幸运的是,对转基因婴儿的恐惧很容易得到缓解。科学家目前无法控制构成一个独特个体的无数因素,无法有效地将这场争论搁置到可预见的未来。但在关于“设计婴儿”的讨论中,除了构建下一个“莫扎特”,还有另一个伦理方面:胚胎基因编辑。

改变人类胚胎是模糊的,因为它改变了种系——通过繁殖传递的DNA。任何错误或意想不到的后果都可能永久进入人类基因库。是的,如果做得正确,这种方法有一天可以从人群中消除严重的遗传疾病。但是医学上非关键的种系编辑的后果是什么呢?

去年年底,中国深圳南方科技大学的科学家何建奎博士宣布了一对转基因双胞胎女孩的出生,这个问题立即成为了新闻头条。到目前为止,还没有发表的、经过同行评审的研究支持这一论断,也没有确凿的证据证明这对双胞胎的存在。然而,如果这是真的,这将是第一例转基因人类。

——文章发布于2019年2月9日

5   2019-02-25 12:56:21.417 为什么Pivot Bio的新野外数据对可持续农业是一个福音 (点击量:31)

主生物破坏氮肥行业与证明™的释放,制氮微生物对玉米可持续。在去年的试验中,使用这种旗舰产品的农民在13个不同的州和47种不同的土壤类型的各种天气条件下,比化肥每英亩有7.7蒲式耳的优势。Pivot Bio的首席执行官兼联合创始人卡斯滕·泰姆(Karsten Temme)在一份新闻稿中说:“100年来,规模达2120亿美元的化肥行业基本上没有什么变化,直到现在。”这是第一次有了更好的选择。

参与试验的农民说,除了增加作物产量外,还有几个好处。他们通过在现有设备上一次性使用这种微生物来节省资金。他们不那么担心,因为他们知道,随着玉米根系的生长,微生物的数量和每日氮剂量都在不断增加,从而使玉米不断地施肥。使用证明™拯救他们;没有必要测试土壤,重新施用化肥,或采取措施防止化肥污染附近的水源或污染空气。

这种可持续产品的环境效益是相当可观的。Pivo Bio的工业和监管事务经理凯拉·海文斯(Keira Havens)在她2018年的突破性对话科技(Breakthrough Dialogue Tech)演讲中解释说,每年排放的温室气体中,有近5%来自农业,以一氧化二氮的形式排放,主要来自化肥。这不是证明™的情况。这种环境友好的微生物被应用在沟渠中,并附着在根系上。因此,挥发不会发生。

证明™2019年已经满座,主生物估计,当使用他们的产品达到美国玉米市场百分之三十五的份额,可以实现额外的环境收益。近20 000公吨的一氧化二氮排放- -相当于近150万辆汽车的排放- -可以减少或防止。与此同时,可防止高达50万公吨的硝酸盐渗入地下水。

结果通过证明™的关键在于主生物采取了一种新方法的开发这个产品,天堂说。他们不是以一种“非此即彼”的心态工作,在这种心态下,一些事情既可以是经济有效的,也可以是环境有益的,而是一种“兼而有之”的心态。这使他们能够设想出在保护环境方面既有效又有效的产品。然后他们重新思考了催化氮的过程,并探索了摆脱哈伯博世合成氮的方法。

哈伯博世生产法是目前最主要的生产方法。它将空气中的氮催化成一种可以应用到玉米根部并被植物利用的形式。当它在20世纪初被引进时,它导致了农作物产量的显著提高。随着对越来越高的作物产量的需求继续,哈伯博世正接近不可持续的地步。要生产现有的生产量,需要占世界总能源消耗的2%。由于径流、浸出和挥发作用,产生的化肥有50%的废物对环境不利。

生物技术公司的科学家们希望在“两个/两个”的方向上发展,这促使他们找到了利用微生物的解决方案。“通过近十年的研究,我们了解了微生物在适应大量肥料使用之前是如何在自然界中工作的。”我们利用这些知识,让这些自然产生的微生物再次按照大自然的意愿发挥作用,”Pivot Bio首席科学官和联合创始人阿尔文·塔斯米尔(Alvin Tasmir)说。通过绘制土壤微生物群落图并研究其特征,Pivot Bio科学家确定了具有内在遗传潜力的大气固氮微生物。当他们发现微生物可以在保持作物健康的同时达到这一目的时,他们就与这些微生物合作,提高向根部释放氮的能力。这种方法不仅一次性应用,而且在不造成有害环境影响的情况下为生长中的植物提供了充足的氮。

“我们致力于迅速将创新带给世界,支持农民使用更可持续产品的愿望,同时继续改善他们的底线,”Temme说。为了在不损害子孙后代的需要的情况下满足未来的需要,正在研制若干新的产品。“这些微生物包括玉米的下一代产氮微生物以及小麦、大豆、高粱和水稻的产品,”哈文斯说。“该公司将从美国扩展到世界其他地区,包括欧洲、亚洲和拉丁美洲。”

6   2019-02-25 12:50:38.73 为什么蛋白质设计的未来依赖于云计算和机器学习 (点击量:31)

想象一下你所见过的最美丽的珍珠串。它由20种不同颜色的珍珠组成,每一种都有其独特的特点——有些是金属的,有些是闪亮的,有些是珍珠般的。没有任何一串珍珠像这一串——改变颜色珠子的顺序,整个串就会改变。它是专门为它所属的人而创建的。

现在想象一下,这串珍珠不是给你戴在身上的。事实上,它甚至不能用肉眼看到。蛋白质是使生命成为可能的珍珠串。它们是由20种不同氨基酸串在一起的独特组合而成。氨基酸有其独特的特性——有些喜欢水,有些讨厌水,有些是酸性的——它们的特定顺序决定了蛋白质在人体内的功能——或者蛋白质来自细菌、植物或其他有机体。潜在的组合——因此,函数——是无穷小的。正因为如此,蛋白质是合成生物学工具箱中的关键工具。

蛋白质折叠问题

合成生物学家可以通过以下两种方式之一来利用蛋白质的力量:优化和构建自然界中已经存在的蛋白质,或者创造一种蛋白质来完成自然界中未观察到的全新功能。无论采用哪种方法,都将面临同样的问题:蛋白质折叠问题。

蛋白质折叠问题的根源在于使蛋白质如此多才多艺的特性:组成蛋白质的氨基酸组合不计其数。蛋白质不是简单的氨基酸链。不,这生物串珍珠一个复杂的三维结构,由阿尔法螺旋和β床单,和一些蛋白质有几个子单元——所有的这些都是由每个氨基酸的独特性质,以及他们如何相互作用由于特定的序列。

平均蛋白质长约300氨基酸——它并不需要一个数学家算出多么困难是一个人从一个一维的300个氨基酸序列和预测序列将自组织成有功能的细胞中三维结构。

蛋白质设计问题

合成生物学家为复杂、优雅的新功能从头创造蛋白质,也面临着蛋白质折叠问题:蛋白质设计问题。合成生物学家通常不是从一串氨基酸开始预测其三维结构,而是从他们想要的折叠蛋白的模型开始,这种模型的形状可以实现他们想要的特定功能。然后,他们必须逆向工作,确定正确的氨基酸序列以形成功能蛋白。让问题变得更加困难的是,完美的序列可能在自然界中从未存在过,这意味着它们真的是从头开始。

幸运的是,蛋白质折叠和蛋白质设计问题都可以通过单一元素来解决:对氨基酸相互作用的物理学有很好的理解,从而建立一个模型,用于预测特定的序列是否具有所需的功能。但是人类不能用纸和笔做出这些模型。相反,他们必须利用计算机的力量。这种工业化的计算蛋白质设计正是西雅图合成生物学公司Arzeda Corporation所采用的方法。

云计算:主要蛋白质设计试剂

Arzeda为他们的合作伙伴和客户提供新产品和改进现有产品的方法简单而复杂:获取所需的功能,对其进行计算建模,识别可能产生具有所需功能的蛋白质的序列,构建和表达候选基因,瞧!新的或改良的蛋白质。

由于蛋白质折叠和蛋白质设计问题,要想成功地按照Arzeda每天执行的规模设计蛋白质,需要进行大量的预先计算——这需要一种非常重要的试剂:云计算。据Arzeda的首席执行官兼联合创始人Alexandre Zanghellini称,该公司在2018年在云计算上花费了超过15万美元,并有望在2019年投入50万美元。这是因为要及时地执行他们过程的第一步——计算蛋白质建模——需要成千上万台计算机。这相当于将一个手工过程转变成一个高度精炼的工业过程。

“我们使用多个云服务提供商,我们开发了具体的软件工具能够使用大量的蛋白质所需的CPU和分发的工作是设计一个完全自动化的方式,这相比你通常看到的学术世界,我们能做的,在这样一个规模,在这样一个自动化的方式,我们可以把人类的方程,“Zanghellini说。

通过机器学习理解复杂的数据

Zanghellini说:“蛋白质设计是一个非常复杂的问题,有很多自由度,有很多不同的组成部分,因此它是复杂性的最好例子之一,它具有人类大脑无法做到的几个方面。”据他说,机器学习有很大的潜力去发现可以用于蛋白质设计的相关性和模式——这远远超出了工程师或计算机科学家的能力。

针对DeepMind技术项目AlphaFold,该项目展示了将人工智能和深度学习应用于蛋白质设计问题的强大力量,Zanghellini说:“我相信这将是该领域的一个重大发展,我们(Arzeda)希望走在这方面的前沿。”

蛋白质折叠

来源:https://deepmind.com/blog/alphafold

展望更远的未来,Zanghellini看到了诸如改进的图形处理单元(gpu)、现场可编程门阵列(FPGA)芯片和量子计算等技术,这些技术大大加快了蛋白质设计的速度。但是,他说,这一切的关键可能是我们都非常熟悉的一项技术:DNA合成和更快、更便宜、更长的片段的可用性。他说,这一点非常重要,如果Arzeda在10年前上市,那么由于当时DNA合成的成本,公司可能无法生存。毕竟,世界上所有的计算能力都不能保证你的蛋白质按照计算机预测的方式运行——体外快速蛋白质功能测试是蛋白质设计成功的最后关键部分。

Zanghellini总结道:“这一切归结于你能多快测量你的蛋白质是否起作用。他说:“这是一个巨大的进步。公司……正在研究这些东西,(这)立即转化为一个数量级的更多样本被测试,这反过来意味着更多的机器学习和(方法)改进。”

最近,Zanghellini与SynBioBeta的John Cumbers就这些话题进行了交谈,并在SynBioBeta播客上进行了更多的讨论,与合成生物学的主要思想家就如何用生物学构建一个更美好的世界进行了交谈。播客将在几周后发布。为了听到Zanghellini所说的关于蛋白质设计的一切,一定要注册我们的新闻摘要,注册我们的新闻摘要,并将这一集添加到您的播放列表中。

7   2019-02-25 12:47:48.253 西雅图的合成生物学空间正在蓬勃发展:以下是6个原因 (点击量:28)

当你想到合成生物学,硅谷可能是你首先想到的地方。但是,让我们来看看太平洋西北沿岸约800英里的西雅图吧:西雅图不仅可以说是美国最美丽的城市之一,它在生物技术领域的排名也在不断攀升。这是为什么。

西雅图的生物技术产业拥有顶尖的研究人员。

在西雅图,越来越多的学术研究人员把他们的专业知识用于工业,或者自己成为企业家。举个例子:总部位于西雅图的蛋白质设计初创公司Arzeda,在2018年跻身享有声望的全球清洁技术百强私营清洁技术公司之列。该公司由计算生物学家亚历克斯·赞格里尼、丹妮拉·贾尔斯、埃里克·阿尔托夫和大卫·贝克共同创立。2008年,他们在华盛顿大学(UW)与加州大学洛杉矶分校、斯克里普斯分校、弗雷德·哈奇以及苏黎世ETH的一个有机化学实验室合作进行了酶设计的革命性研究。他们决定用他们的研究来解决农业和商业生物技术领域的现实问题,用可持续的、可负担得起的替代品替代成千上万种有害的日常化学物质。Arzeda团队的成员大多拥有化学、生物化学或微生物学博士学位,他们通过设计定制的蛋白质和酶来实现这一目标,这些蛋白质和酶可以在阳光下为任何目的定制,而不需要化石燃料。

尤以华盛顿大学蛋白质设计研究所(IPD)为例,它是具有工业和全球健康意识的生物技术的金矿。Open Philanthropy Project去年向IPD提供了其有史以来最大的科研拨款,超过1100万美元,用于开发一种通用流感疫苗。IPD的学者们,包括IPD主任和Arzeda的联合创始人戴维·贝克(David Baker)在内,利用在那里获得的研究成果,创建并支持了该地区其他几家主要成功的私营企业。这些包括A-Alpha Bio、Cyrus生物技术、PvP生物制剂、Sana生物技术和新白蛋白疗法。这些公司几乎什么都能做——无论是开发腹腔疾病的治疗方法,将工程细胞输送给人类患者,还是使用闪电般的软件寻找新药。

西雅图生物技术是一项团队运动。

西雅图什么都有——不管你是生物学家、化学家、数据科学家、电气工程师,还是别的什么人。华盛顿大学合成生物学中心(CSB)是来自各个领域的科学家跨学科中心的又一个完美例子。他们的首要信息是:合作。Eric Klavins是一名电气工程师,他的实验室将生物学和工程学结合起来,重新设计基因、细胞甚至整个生物体之间的通信系统。CSB也是生物化学家和Arzeda联合创始人David Baker的家,还有一大批获奖的化学工程师、基因组科学家、病理学家、生物化学家和癌症生物学家共同努力,使他们的合成生物学研究成为业界最好的。

Eric Klavins教授目前的项目包括用工程细菌和酵母合成多细胞系统,以及实验室自动化。

UW在研究领域一直处于领先地位,他们将这归功于他们的合作文化,无论是在UW内部还是与世界各地的合作伙伴。医学研究也参与其中——例如,在西雅图儿童医院,研究人员正与华盛顿大学和弗雷德·哈奇癌症研究中心的同事合作,利用纳米技术研究脑肿瘤。

啤酒爱好者欢迎!

西雅图是手工啤酒爱好者的天堂,拥有数十家啤酒厂,而且还在不断增加——但这种受人喜爱的饮料不仅仅是用来饮用的。啤酒也是西雅图生物科技文化的根基。Arzeda的技术直接来自酿造啤酒的过程:酵母发酵。通过以不同的方式改变这一过程,合成生物学家可以发酵糖和农业废料等可再生资源,并将它们转化为任何数量的有价值的化学物质。利用先进的计算生物学设计,这些化学物质可以大规模生产,用于生物燃料和可持续发展的橡胶。

这种关系是双向的。微生物学家和分子遗传学家肖恩·斯莱特是斯莱特啤酒实验室的创始人,他利用自己20多年的实验室经验(当然,还有对啤酒的热爱)与啤酒酿造商合作,帮助他们酿造独特、高品质的啤酒。他曾在西雅图一家藻类生物燃料公司担任菌株工程师和合成生物组经理,现在他正在学习成为一名成熟的啤酒侍酒师。

这家啤酒实验室由Sound Bio运营,这是一家位于华盛顿州西雅图的初创公司和生物技术爱好者的社区实验室。

西雅图是女性在科技领域的中心。

西雅图的生物技术产业在支持女性从事科学和工业方面一直处于领先地位。生物妇女组织(WIB)是由该地区一些顶级制药、生物技术公司、非营利组织和学术机构的专业人员组成的,其赞助者包括总部位于西雅图的领先公司,如Juno Therapeutics、Omeros和Adaptive Biotechnologies。

女性科学协会(AWIS)是另一个总部位于西雅图的组织,致力于让女性和女孩参与STEM,包括蓬勃发展的生物技术行业。该组织拥有许多企业赞助商,包括爱思伟尔(Elsevier)和MedImmune,后者是生物制药巨头阿斯利康(AstraZeneca)的生物制剂研发部门。卡斯卡迪亚的女性创业空间每年都在改善,因为越来越多的女性创业者从更多的女性投资者那里获得资金。由德勤(Deloitte)、帕金斯•科尔(Perkins Cole)、斯宾塞•斯图尔特(Spencer Stuart)和Madrona Venture Group运营的女性入职培训项目,重点是让太平洋西北部地区的女性进入企业董事会,尤其是在科技行业。

科技巨头们也参与其中。

世界需要生物研究,科技巨头们知道这一点。以西雅图地区的科技巨头微软为例,在过去的十年里,微软越来越多地参与到计算生物学的研究中,加入到分子编程、合成生物学和干细胞的研究中来。他们的跨学科团队什么都做,无论是为生物设备编程,设计DNA分子电路,还是利用计算来观察免疫系统如何识别病毒。

在一家名为“水族馆”的合作初创公司中,UW的埃里克·克拉文斯(Eric Klavins)与数据巨头英特尔(Intel)合作设计了一款名为“智能湿实验室助手”(smart Wet Lab Assistant)的智能分析系统,该系统可以跟踪在实验室中进行的研究。他们的目标是使合成生物学研究可复制、数字化、完全优化和无错误——这对我们这些易犯错的人类来说通常是一个巨大的要求。该系统将允许基于云的研究数据和协议,这些数据和协议比传统的实验室笔记本更可靠。

对西雅图的科学家来说,机会无处不在。

西雅图已经蓬勃发展的科技产业——想想亚马逊(Amazon)和微软(Microsoft)等大名鼎鼎的公司——让这里成为科学家们享受乐趣的天然场所,各种可能性是无穷无尽的。根据房地产报告,过去几年,西雅图的科技业就业增长速度超过了包括旧金山湾区在内的美国其他所有中心。西雅图的科学家可以在许多私营公司中找到成功的案例,比如Juno Therapeutics, Bellwether Bio, Fenologica,或Lumen Bioscience,更不用说从UW的IPD派生出来的许多创业公司了。在这些公司里,他们可以做任何事情,从开发癌症的前沿诊断,到生产不含葡萄的葡萄酒。

这些私营企业也注重团队合作——分子科技公司Zymergen最近从湾区扩张到了西雅图,为从农业到医疗保健的各种行业开发了开拓性的技术。他们通过将基因组科学家、微生物学家、软件工程师和数据科学家的人才整合成一个大的梦之队来实现这一目标。他们的投资者之一,生物经济资本,已经投入了数百万美元给那些为现代生物技术铺平道路的公司。该公司董事总经理兼物理学家罗布•卡尔森(Rob Carlson)已与机械工程师、其他科学家和策略师联手,确定哪些公司将在这个快速增长的市场蓬勃发展。

不管怎么说,硅谷可能是生物技术最知名的地方,但不可否认的是,西雅图的合成生物学空间公司(synthetic biology space)是另一个领头羊。伦敦金融城应该开始为自己打造一个品牌——或许是硅声?

8   2019-02-22 14:52:45.563 研究为脊索瘤(一种罕见的骨癌)的新疗法带来了希望 (点击量:28)

一项发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的研究表明,几个研究中心的科学家与一个致力于研究一种罕见癌症的非营利组织结成的伙伴关系正开始结出果实。该研究结合了细胞系和动物模型中的遗传和小分子实验,揭示了一种潜在的分子治疗脊索瘤的方法,脊索瘤是脊柱、骶骨和颅底的肿瘤家族,其治疗方法间接干扰了这些肿瘤的遗传缺陷。

每年,每百万人中就有一人患有脊索瘤。这些癌症被认为是由脊索遗留下来的细胞引起的,脊索是胚胎中充当新生脊柱的组织杆。脊索瘤患者通常接受手术和放疗,但肿瘤往往在治疗后复发。

脊索瘤和脊索细胞有一个共同的特点:转录因子brachyury的高表达。短索细胞主要在胚胎细胞中活跃,这表明脊索瘤可能是由于该因子在成年细胞中持续存在或在其应该保持沉默时重新激活而形成的。

然而,由于缺乏对脊索瘤遗传学的系统知识,科学家们不能确定近节棘突龙在生物学上的真正重要性。我们需要的是一份完整的脊索瘤基因依赖性的清单——肿瘤生存所需的基因,这些基因代表了能够提供对癌症生物学和易于控制的治疗靶点更深入了解的弱点。

填补这一空白的是布罗德研究所(Broad Institute)、贝勒医学院(Baylor College of Medicine)、达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)和脊索瘤基金会(Chordoma Foundation)之间关系的核心。脊索瘤基金会是一家非营利组织,致力于加速脊索瘤新疗法的开发。2015年,该基金会与该研究的通讯作者——布罗德核心研究所成员斯图尔特·施赖伯、布罗德研究科学家塔纳兹·沙里夫尼亚、贝勒的查尔斯·林、布罗德校友乔安妮·科茨(现就职于Jnana Therapeutics)——以及他们的合作者合作,系统地探索脊索瘤的生物学,揭示新的治疗可能性。

Sharifnia在Schreiber实验室和布罗德的化学生物学和治疗科学项目工作,他说:“这项工作需要跨领域的专业知识:遗传学、化学、表观遗传学和脊索瘤生物学。”“我们很幸运地在这些领域都有合作伙伴,共同为这项研究做出贡献。”

探测的缺点

研究小组从一系列基因组级别的基于crispr的敲除筛选开始,测试敲除18500多个基因是如何单独影响两个脊索瘤细胞系的。有趣的是,数据显示脊索瘤的最高遗传依赖是T:编码短链的基因。

同时,研究小组在脊索瘤细胞中筛选了近460种小分子化合物,寻找关于肿瘤生物学的更多线索。在他们的研究中,一些最有效的化合物干扰了一组转录周期蛋白依赖性激酶(CDKs)——一种帮助调控基因转录的酶——称为CDK7, CDK9,CDK12,CDK13。支持这些发现的是,其中三种酶的基因在脊索瘤的基因依赖性列表中也很高。

四种突出的CDK酶在调节基因活性方面发挥着积极作用,并倾向于聚集在超增强子上和周围:大型、密集的非编码基因调控DNA簇,影响基因表达的整个程序。当研究小组绘制脊索瘤的调控基因组图谱时,他们确实发现了一种与短臂鱼自身基因T重叠的超级增强子。

Sharifnia说:“发现与t相关的超级增强因子是令人兴奋的,因为它揭示了脊索瘤细胞如何调节近端生长的潜在机制。”“这也让我们知道了如何将近端棘作为治疗目标。”

走间接路线

像brachyury这样的转录因子是非常难以直接对抗的。然而,脊索瘤对短链细胞和转录CDK酶的依赖,以及它们围绕这一关键的超级增强子的聚合,提出了一个诱人的问题:转录CDK靶向药物(其中一些已经在临床试验中)能否通过阻止细胞产生短链细胞来治疗脊索瘤?

细胞系和动物模型试验表明,通过一种名为THZ1的化合物(它阻断CDKs 7、12和13),脊索瘤小鼠的肿瘤明显缩小,答案是肯定的。这些发现,如果在其他研究中得到证实,表明THZ1或类似的药物可能是治疗脊索瘤患者的有价值的选择。

“我们的研究为脊索瘤的生物学和弱点提供了第一个全面的观点,”Schreiber说。“这些发现,再加上化学生物学的进步,提供了探针化合物,我们认为这可能是治疗脊索瘤的有力一步,可以造福于患者,尤其是那些处于晚期疾病的患者。”

患者带路

Sharifnia指出脊索瘤患者在研究的各个阶段的深度和热情参与是团队成功的关键因素。

“这项研究是可能的,因为脊索瘤患者和他们的家人不仅支持这项工作,而且在我们所采取的科学方向上也有发言权,我们都希望这个方向能够导致快速的临床转化,”她解释说。“他们参加了我们的科学会议,并和我们一起在野外度过了一段时间。他们的参与告诉我们,在研究一种罕见的癌症时,科学家和患者是很好的盟友。

脊索瘤患者、脊索瘤基金会(chordoma Foundation)主任、《自然医学》(Nature Medicine)杂志论文的作者乔希·索莫(Josh Sommer)说,“这些结果不仅有力地证实了短臂畸形是脊索瘤的致命弱点,而且揭示了一种有希望的方法,可以用临床已有的药物来治疗它。”“这是一个让人充满希望的真正原因,也是每个为这个项目做出贡献的人的胜利。”

脊索瘤基金会、国家癌症研究所、英国癌症研究所和其他机构为这项研究提供了支持。Stuart Schreiber是霍华德休斯医学研究所的研究员。

9   2019-02-22 14:47:26.17 IBM和Broad研究所发起了一项计划,帮助临床医生预测心血管疾病的风险 (点击量:29)

IBM沃森健康公司(IBM Watson Health)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of Harvard)正在发起一项研究合作,旨在开发强大的预测模型,使临床医生能够识别心血管疾病的严重风险患者。这个为期三年的项目将纳入基于人口和医院的生物样本库数据、基因组信息和电子健康记录,以建立和扩大多基因评分的预测能力。该项目还计划让研究团体广泛获得见解和工具,包括根据基因组中的数百万个变异计算个人罹患常见疾病风险的方法。

马萨诸塞州总医院(MGH)基因组医学中心(Center for genome Medicine)主任、布罗德研究所(Broad institute)心血管疾病项目成员兼主任塞卡尔·卡瑟雷森(Sekar Kathiresan)说:“我很高兴能在利用大量基因组数据进行多基因风险评分方面取得的进展的基础上再上一层。”“通过将临床数据与基因组数据结合起来,就有了一个绝佳的机会,可以让多基因风险评分更加稳健有力,并最终为患者的护理带来变革。”如果没有这种伙伴关系,这种转变是不可能发生的。

Kathiresan将与布罗德研究所(Broad Institute)首席数据官安东尼•菲利帕基斯(Anthony Philippakis)共同指导这项新举措。菲利帕基斯曾在布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)接受心脏病专家培训。

IBM Watson health高级副总裁约翰•凯利(John Kelly)表示:“我们正与布罗德研究所(Broad Institute)的医学家直接合作,研究人工智能如何帮助解开有关人类健康的未被发现的线索。”“我们在应用人工智能方面积累了深厚的专业知识,以理解基因组学和健康记录等海量数据的复杂性和意义。”我们最新的合作将把这些能力与临床洞察力结合起来,完善技术如何为临床医生在研究和治疗心血管疾病等严重疾病时提供可解释和有价值的见解。

近年来,Broad研究所的科学家们,MGH,和哈佛医学院拥有先进的一种新的基因组分析,称为多基因风险评分,可以识别人的子集的风险明显高于发展中严重的常见疾病,包括冠心病、房颤或乳腺癌。

这些测试利用来自人类基因组中超过600万个变异位点的信息来确定患病风险,可以在症状出现之前就标记出更大的可能性发展成严重的疾病。研究表明,在美国,多达2500万人患冠状动脉疾病的风险可能是正常水平的三倍以上,而仅根据基因变异,还有数百万人患其他疾病的风险可能与此类似。这样的基因组信息可以让医生找到这些人,并进行干预以预防疾病。

但是在这项研究被纳入临床护理之前还需要做更多的工作,这就是这个新的三年合作关系的作用。

IBM和Broad Institute将通过结合患者的医疗记录和生物标志物,建立基于基因组信息的心脏病风险人工智能模型,扩大多基因评分的影响力。该项目还将纳入医生和护理人员的直接反馈,所有这些反馈的最终目标都是将这种权力融入医疗系统。

“有了这种新的伙伴关系,我们有机会开发了解和预测疾病的新方法,”布罗德研究所所长兼创始所长埃里克·s·兰德(Eric S. Lander)说。“我希望这将有助于推进精准医疗的发展。”

10   2019-02-22 14:53:52.16 格斯特纳癌症诊断中心 (点击量:1)

在过去十年中,虽然癌症治疗的许多方面都有了显著改善,但诊断方法却落后了。目前的大多数诊断方法都是昂贵的、侵入性的,而且最重要的是,不能提供分子诊断。

血液活检有可能以分子精度监测患者对治疗的反应,有可能比现有检测更早发现肿瘤复发。因此,血液活检可以帮助患者和医生确定是否需要改变治疗方法。

郭士纳中心专注于反应监测,也就是跟踪病人在治疗中的表现,无论是化疗、放疗还是免疫疗法。它还侧重于研究患有微小残留疾病的患者,包括识别在接受治疗的患者体内残留的少量癌细胞,这些癌细胞可能会在数月、数年甚至数十年后复发。使用血液活检监测患者反应或微小残留疾病需要比现有更高的敏感性,这就是为什么新中心将重点放在这些特定领域。

郭士纳中心由IBM公司前首席执行官兼董事会主席、Broad Institute现任董事会主席Louis V. Gerstner, Jr.建立,将与技术创新者、癌症生物学家、计算科学家和临床医生进行广泛合作。该中心还将试验其他有前途的癌症诊断新方法。

布罗德研究所首席科学官、癌症项目主任托德·戈卢布是格斯特纳中心主任;布罗德癌症项目血液活检小组组长维克多·阿达斯坦森(Viktor Adalsteinsson)是副主任。

11   2019-02-22 14:41:52.563 新的疾病监测工具有助于检测任何人类病毒 (点击量:1)

2015年至2016年寨卡病毒(Zika)爆发期间,公共卫生官员争相控制疫情,遏制该病原体对孕妇的破坏性影响。与此同时,世界各地的科学家试图了解这种神秘病毒的基因。

问题是,病人血液中寨卡病毒颗粒并不多。在临床样本中寻找它就像在海洋中捕捉小鱼一样困难。

由布罗德研究所的科学家开发的一种新的计算方法有助于克服这一障碍。布罗德研究所(Broad Institute)研究人员帕迪斯·萨贝蒂(Pardis Sabeti)的实验室建立了这种“捕捉”方法,可用于设计任何已知感染人类的病毒及其所有已知毒株的分子“诱饵”,包括临床样本中含量较低的病毒,如寨卡病毒。这种方法可以帮助全球范围内的小型测序中心更有效、更经济地开展疾病监测,为控制疫情提供关键信息。

这项新研究由麻省理工学院研究生海登·梅茨基和博士后凯蒂·西德尔领导,研究结果发表在《自然生物技术》的网站上。

“基因组测序成为疾病监测的关键部分,捕捉等工具将帮助我们和其他人发现疫情,病原体产生更多的数据可以共享与更广泛的科学和医学研究社区,“基督教Matranga说,这项新研究的文章的第二作者加入了当地的生物技术公司。

科学家们已经能够通过分析临床样本中的所有遗传物质来检测出一些低丰度的病毒,这种技术被称为“宏基因组测序”(metagenomic sequencing),但这种方法往往会遗漏在大量其他微生物和患者自身DNA中丢失的病毒物质。

另一种方法是“丰富”针对特定病毒的临床样本。为此,研究人员使用一种遗传“诱饵”固定目标病毒的遗传物质,这样其他遗传物质就可以被冲走。萨比提实验室的科学家们成功地使用了诱饵来分析埃博拉和拉沙病毒的基因组。诱饵是一种分子探针,由短链RNA或DNA与样本中的病毒DNA片段配对而成。然而,这些探针总是针对一种微生物,这意味着它们必须确切地知道自己在寻找什么,而且它们的设计并不严谨、高效。

他们需要的是一种设计探针的计算方法,这种方法能够提供临床样本中各种微生物含量的全面视图,同时也能对寨卡病毒等低丰度微生物进行富集。

“我们想重新思考我们实际上是如何设计探测器来进行捕获的,”Metsky说。“我们意识到,我们可以用比以前更少的探针来捕获病毒,包括它们已知的多样性。”为了使其成为一种有效的监测工具,我们决定尝试一次锁定20种病毒,最终我们将已知的356种感染人类的病毒数量扩大到356种。

CATCH是“用于综合杂交的目标的紧密聚合”的缩写,它允许用户设计定制的探针集来捕获任何微生物物种组合的遗传物质,包括病毒,甚至是已知感染人类的所有病毒的所有形式。

要真正全面地运行CATCH,用户可以很容易地输入已上传到国家生物技术信息中心GenBank序列数据库的各种形式的所有人类病毒的基因组。该程序根据用户想要恢复的信息来确定最佳探测集,无论这些信息是病毒还是一个子集。探针序列列表可以发送到少数几个合成探针进行研究的公司之一。科学家和临床研究人员希望检测和研究这些微生物,然后可以使用像鱼钩一样的探针来捕获所需的微生物DNA进行测序,从而为感兴趣的微生物富集样本。

用CATCH设计的探针组测试显示,富集后,病毒含量占测序数据的比例是富集前的18倍,这使得该团队能够组装无法从未富集样本中生成的基因组。他们检测了包含8种病毒的30个已知样本,验证了该方法的有效性。研究人员还表示,2018年尼日利亚拉沙病毒(Lassa)爆发时,如果不进行富集,很难对拉沙病毒样本进行测序,而使用一套由catch设计的针对所有人类病毒的探针,可以“拯救”这些样本。此外,该小组还能够改进对来自患者和蚊子的未知含量样本的病毒检测。

利用CATCH, Metsky和他的同事们生成了针对寨卡病毒和基孔肯雅病毒的病毒探针子集,基孔肯雅病毒是在同一地理区域发现的另一种蚊媒病毒。除了用其他方法生成的寨卡病毒基因组外,他们使用由catch设计的探针生成的数据,帮助他们发现,在科学家能够检测到寨卡病毒之前,该病毒已经在几个地区传播了数月,这一发现可以为控制未来疫情的努力提供信息。

为了演示CATCH的其他潜在应用,Siddle使用了一系列不同病毒的样本。Siddle和其他人一直在与西非的科学家合作,建立实验室和工作流程,以便现场分析病原体基因组。西非的病毒爆发和难以诊断的发烧很常见。Siddle说:“我们希望我们在尼日利亚的合作伙伴能够有效地从不同的样本中进行宏基因组测序,而CATCH帮助他们提高对这些病原体的敏感性。”

这种方法也是一种强大的方法来调查未确诊的发烧与疑似病毒的原因。Siddle说:“我们对使用宏基因组测序来阐明这些病例的潜力感到兴奋,特别是在受影响国家的地方这样做的可能性。”

CATCH方法的一个优点是它的适应性。随着新的突变被识别,新的序列被添加到GenBank,用户可以快速地重新设计一组具有最新信息的探针。此外,虽然大多数探头的设计都是专有的,但Metsky和Siddle已经公开了他们用CATCH设计的所有探头。用户可以在CATCH中访问实际的探针序列,允许研究人员在合成探针之前探索和定制探针设计。

Sabeti和其他研究人员对渔获物改善大规模高分辨率微生物群落研究的潜力感到兴奋。他们还希望这种方法有朝一日能在诊断应用中发挥效用,将结果返回给患者,让他们做出临床决定。就目前而言,该技术在改善寨卡病毒和拉沙病毒等病毒暴发的基因组监测,以及其他需要全面了解低水平微生物含量的应用方面的潜力,令他们感到鼓舞。

CATCH软件可以在GitHub上公开访问。在Sabeti和Matranga的监督下,它的开发和验证在《自然生物技术》的网站上进行了描述。