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2014年第1期(发布时间: Dec 17, 2014 发布者:李阳)  下载: 2014年第1期.doc       全选  导出
1   2014-12-17 17:01:51.093 四个月疗程莫西沙星治疗方案对药物敏感型结核的治疗作用 (点击量:8)

短疗程抗结核治疗方案可改善患者的依从性,降低不良事件的发生率和治疗费用。喹诺酮类药物在分支杆菌治疗上已展现出显著的活性,并且已经确立为耐多药抗结核杆菌治疗方案中的重要一员。有研究指出喹诺酮类药物在缩短结核治疗时间上可能有一定作用,例如既往早期研究以及临床前期研究均提示,莫西沙星在体外有显著的抗结核分支杆菌作用,含莫西沙星的抗结核治疗方案比标准治疗方案有更强大的杀菌活性。对于非复杂性的、痰涂片阳性的结核病患者,采用含有莫西沙星的4个月短疗程的治疗方案,可以在保证疗效的基础上,缩短患者治疗的时间。

为了明确与标准的6个月疗法相比,使用莫西沙星替代异烟肼或乙胺丁醇的4个月疗法是否同样有效(即莫西沙星抗结核治疗方案的疗效以及是否能缩短结核治疗疗程),来自英国圣安德鲁大学医学院的Stephen H. Gillespie博士等人进行了一项研究,研究结果表明药物敏感型结核并不适用莫西沙星短疗程治疗,全文发表于 2014 年 9 月 7 日出版的 NEJM 上。

该研究为随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究,研究共纳入 1931 名结核患者,纳入标准为:年龄≥18 岁、新近诊断为结核感染且为初治患者、两个不同时期的痰涂片结果为阳性、结核杆菌培养对利福平和喹诺酮敏感。

随机将患者分入对照组(8 周的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇 + 18 周的异烟肼和利福平)、异烟肼组(17 周的莫西沙星代替乙胺丁醇治疗 + 9 周的安慰剂治疗)和乙胺丁醇组(17 周的莫西沙星代替异烟肼治疗 + 9 周的安慰剂治疗)。主要终点为治疗失败或在随机治疗后 18 个月内出现复发。

研究结果发现,异烟肼组(85%)和乙胺丁醇组(80%)的临床预后良好患者比例要低于对照组(92%),对照组与异烟肼组调整后的绝对差为 6.1 个百分点,对照组与乙胺丁醇组调整后的绝对差为 11.4 个百分点。改良的意向性治疗分析和敏感性分析均提示对照组治疗(标准方案)优于异烟肼组和乙胺丁醇组。

与对照组相比,异烟肼组和乙胺丁醇组结核杆菌培养获得阴性结果所耗费时间的风险比值为 1.17-1.25,这表明试验组结核杆菌转阴的时间要快于对照组,但是三组的差异不显著。三组中 3 级或 4 级不良事件的发生率无明显差异,异烟肼组、乙胺丁醇组和对照组分别为 19%、17% 和 19%。

研究表明,与疗程为 6 个月的标准抗结核治疗方案相比,两组包含有莫西沙星的方案可以在初始治疗中更快的降低结核菌的负荷。但是,这些治疗方案并未展现出非劣效性,提示我们对于非复杂性的、痰涂片阳性的结核病患者不宜采取缩短疗程的4个月治疗方案。

2   2014-12-17 17:05:22.597 研究表明结核病治疗需要新的药物靶点 (点击量:2)

全世界约有三分之一的人群因细菌感染而发生结核病。由于广泛的细菌耐药性,使得该病的治疗难度越来越大。来自法国图卢兹大学药理学和结构生物学研究所的研究人员发现了一个新的治疗靶点用于结核病治疗新药的开发,其相关成果于2012年12月20日在线发表在PLOS Pathogens上。该研究阐述了靶点对于开发结核病新疗法的重要意义。

结核杆菌的细胞膜含有大量结构不寻常的脂类物质,在致病性方面发挥着重要作用。其中一些脂类通过复杂的酶催化系统合成,并且仅在磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶(PptT)进行翻译后修饰之后才能发挥作用。该项研究发现PptT对于结核分枝杆菌在培养皿及模式小鼠巨噬细胞内的存活和生长均是必要的,在结核菌繁殖和维持活力方面发挥着重要作用,因而被认为是一个引人注目的药物靶点用于抗结核新药的研发。此外,研究人员还进行了一项体外实验,开发了一种高通量筛查工具。该工具能够快速检测成千上万种能够抑制Ppt活动及结核菌生长的化学物质(例如抗角蛋白抗体药物),目前已被一些医药公司用于研发治疗多种人类疾病的药物。

3   2014-12-17 17:10:12.29 以一线和二线抗结核药物药敏试验结果为依据的多重耐药和广泛耐药结核病患者治疗效果分析 (点击量:2)

背景:多重耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核病个体的治疗依赖于针对吡嗪酰胺、乙胺丁醇及二线抗结核药物等的可靠且有效的药物敏感试验(DST)。然而由于一些尚未解决的方法方面的问题,使得药敏试验的可靠性受到质疑。基于此,该研究探讨了吡嗪酰胺、乙胺丁醇及二线抗结核药物的药敏试验结果与其对MDR和XDR结核病患者治疗效果之间的关系。

方法:搜集先前公开的31项队列研究中涉及的MDR和XDR结核病患者个体数据并对其加以分析,具体包括药敏试验结果、治疗药物、治疗效果及每项研究采用的药敏试验方法等表征患者临床特点的数据。

结果:不同研究涉及的药敏试验方法和治疗方案差异较大。根据对8955名患者的分析结果,发现如果治疗过程中采用一种敏感型药物,则相应的治疗成~率会较高;如果是耐受型药物,则其成~率会较低,即药物敏感程度与治疗成~率呈持续且显著的正相关性。后续的各类调整和敏感性分析结果均显示上述结果的合理性。乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗组的校正后比值比范围是1.7至2.3,而二线注射剂和氟喹诺酮类药物治疗组的比值比范围是2.4至4.6。

结论:吡嗪酰胺、乙胺丁醇及二线抗结核药物的DST结果能够提供一些临床上有用的信息用于指导MDR和XDR结核病治疗方案的选择。

4   2014-12-17 17:24:31.883 诺华向结核病协会推荐候选药物 (点击量:0)

      诺华已与全球结核药物开发联盟(TB联盟)签署了一份全球独家授权协议,推荐了由诺华热带疾病研究院(NITD)开发的结核病(TB)药物化合物。

       根据世界卫生组织的数据,每年有超过860万结核病例,其中报告超过130万例死亡。结核病是一种全球性疾病,但在资源贫乏的城市会带来致命的影响。目前的给药方案需要6-30个月,而结核病的耐药菌株越来越多。

       “结核病对发展中国家来说已成为一大危害,目前迫切需要新的药物阻止其继续蔓延,”诺华研究院的生物医学研究总裁Fishman表示,“结核病协会已作好准备利用我们开发的化合物治疗结核病,提高患者的利益。”

       “我们与诺华公司是长期合作伙伴,这让我们有信心建立结核病治疗的一系列科学基础,”TB协会的首席执行官和总裁,医学博士Spigelman指出,“我们期待着尽快让最有前途的化合物进入临床阶段,以满足新型结核病治疗方法的迫切需求。”

       根据协议条款,NITD会把结核病研究和开发项目完全转让给结核病协会,后者会将继续后续的研究、开发、审批,承担投资该化合物的财务和运营责任。包括一类新的药物,名称为indolcarboxamides,是一种能有效对抗结核病药物敏感多重耐药菌株。其中的一个临床前化合物NITD304,可以阻断结核病菌生存所必需的蛋白质MmpL3。NITD304在发表在去年ScienceTranslationalMedicne的一篇论文中有描述。

       诺华公司在过去曾与结核病协会合作过,认为它具有专业知识、能力和战略利益,是开发新的结核病药物和疗法的最佳组织。

       诺华仍在继续努力为发展中国家研发专门的药物,尤其正专注于新的疗法用于治疗寄生虫病,例如疟疾和非洲人类锥虫病(HAT)——也称为昏睡病,以及病毒疾病,例如登革热。

5   2014-12-17 17:33:20.067 利奈唑胺治疗广泛耐药结核病(XDR-TB)的有效性、安全性和耐受性:一项在中国的研究 (点击量:0)

       利奈唑胺可以有效治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病。为了进一步评价该药治疗中国广泛耐药结核病患者的有效性、安全性和耐受性,来自北京胸科医院、上海肺科医院、南京胸科医院等7个机构的研究人员合作开展了一项前瞻性、多中心的随机对照研究,其相关成果于2014年9月18日发表在European Respiratory Journal上。

        广泛耐药结核病痰培养呈阳性的65名患者被随机分配至利奈唑胺治疗组或对照组。两组患者均接受一个为期2年的以化疗为基础的个体化治疗方案。其中治疗组患者在初始的4至6周内,每天要给予起始剂量为1200毫克的利奈唑胺,之后每天剂量调整为300至600毫克。

       24个月之后,治疗组中痰培养转换患者比例为78.8%,显著高于对照组(37.6%,p<0.001);治疗组的治疗成~率达到69.7%,显著高于对照组(34.4%,p<0.004)。此外,治疗组中有27名患者出现明显的临床不良反应,其中25名可能与利奈唑胺的使用有关。降低用药剂量或暂时停止用药之后,多数患者的不良反应消失。

       利奈唑胺联合化疗来治疗广泛耐药结核病能够显著促进空洞闭合、提高痰培养转换率及治疗成~率。

6   2014-12-17 17:35:03.403 新的抗结核药物治疗方案将进入里程碑式III期临床试验阶段 (点击量:0)

       提要:STAND(Shortening Treatments by Advancing Novel Drugs,通过开发新药来缩短治疗时间)试验将测试第一个旨在显著缩短和简化药物敏感性(drug-sensitive)和耐药(drug-resistant)结核病治疗的方案。

       2014年4月23日,全球结核病药物研发联盟(TB Alliance)宣布,基于早期临床研究的积极数据,将推进新型结核病治疗方案PaMZ进入里程碑意义的全球III期临床试验。该公告由微软联合创始人、比尔和梅琳达·盖茨基金会(Bill & Melinda Gates Foundation)联合主席比尔.盖兹(Bill Gates)宣布。

       PaMZ由新的结核病候选药PA-824、抗生素莫西沙星以及现有的结核药吡嗪酰胺组成,该疗法旨在显著缩短和简化药物敏感性和耐药结核病治疗。

       早期临床试验表明,PaMZ方案治愈时间更短、更简单、更安全,且与现有的多重耐药结核(MDR-TB)药物相比更加便宜。TB Alliance预计,PaMZ方案有望极大缩短治愈多重耐药结核(MDR-TB)的时间(从2年缩短至6个月),同时将淘汰注射剂的使用,并可使MDR-TB治疗费用降低90%。此外,PaMZ方案有望与常用的HIV药物兼容,并帮助数以百万计的TB/HIV共感染者。

       TB联盟总裁兼CEO Mel Spigelman指出,结核病患者,尤其是耐药结核病患者,迫切需要一种无需注射、服药更少、毒性更低、给药更简单、成本低得多的治疗方案。

       III期STAND研究将在包括非洲、亚洲、东欧和拉丁美洲在内的50个研究点展开,将测试新型三合一方案PaMZ作为一种更短、更简单、更安全的疗法用于药物敏感性和耐药结核病的治疗。2012年7月发表于《柳叶刀》的一项II期研究表明,PaMZ方案可在2周内杀死患者体内超过99%的结核杆菌。

        PaMZ方案的早期研究得到了比尔和梅琳达·盖茨基金会(BMGF)、英国国际开发部(DFID)、澳大利亚署外事(DFAT)、美国国际开发署(USAID)、爱尔兰援助机构(Irish Aid)以及国际合作总司(DGIS)的支持。

        TB Alliance希望于今年年底开始STAND研究,且Spigelman也强调到时研究会获得充足的资金保障,并表示:“我们感谢所有的资助者,没有你们,前景光明的PaMZ方案不会到达这一关键阶段。然而,我们还需要更多的资助来进行STAND试验

7   2014-12-17 17:38:09.947 PA-824在治疗C3HeB/FeJ小鼠结核潜伏感染方面与异烟肼一样有效 (点击量:0)

       双环硝基咪唑类分子PA-824能够对抗复制型和缺氧非复制型结核杆菌,提示其可能具有治疗潜伏性结核感染(LTBI)的作用。基于此,来自约翰.霍普金斯大学医学院的两位研究人员分析了PA-824在治疗C3HeB/FeJ小鼠潜伏结核感染方面的杀菌和消毒活性,其相关成果于2014年9月15日发表在International Journal of Antimicrobial Agents上。
       研究选取5-6周龄且伴有组织学上与人相类似的缺氧坏死性肉芽肿的雌性C3HeB/FeJ小鼠为实验对象。采用对分泌性蛋白30-kDa过表达的重组BCG菌株,通过气溶胶途径对小鼠作免疫处理,并于6周后采用结核杆菌强毒株H37Rv,通过气溶胶途径对小鼠进行感染。感染6周之后,将小鼠分为未治疗组(阴性对照组)、利福平治疗组、异烟肼组和PA-824组,并于治疗2个月和4个月之后,分别对各组的阳性复发小鼠进行评估。
       研究人员在治疗第1个月、第2个月和第4个月时发现给予小鼠一周5次与人类等效剂量的PA-824表现出与异烟肼相类似的杀菌活性。此外,有15只接受PA-824或异烟肼治疗的小鼠在治疗结束3个月后肺部出现阳性复发症状。
       据研究人员称:“该项研究首次探讨了PA-824对LTBI动物模型的杀菌活性。此外,该种动物模型可用于筛选新型药物对LTBI的治疗效果,尤其是适用于筛选那些对肺坏死性肉芽肿内杆菌具有特定治疗活性的药物。”

8   2014-12-17 17:41:15.743 奈韦拉平或依法韦仑对结核病与HIV双重感染患者的治疗研究:治疗剂量和病毒学失败之间的关系 (点击量:0)

       来自巴西、法国和莫桑比克的研究人员采用随机对照试验探讨了奈韦拉平和依法韦仑对结核病患者的治疗剂量、病毒学疗效及患者耐受情况,其相关成果于2014年9月18日发表在Journal of Antimicrobial Chemotherapy上。

       526名受试者被随机分为奈韦拉平和依法韦仑治疗组,其中前者包括的256名患者接受每日两次200毫克奈韦拉平的治疗方案,后者包括的270名患者接受每日一次600毫克依非韦伦的治疗方案,且在两组方案中均加入了两个核苷类似物。分别在抗结核治疗期间及结核治疗停药后的两个时间段内,于奈韦拉平或依法韦伦给药12小时后抽取患者的血液样本。从中挑选出62名患者,在治疗第一个月的每周均要采集其服药12小时后的血样。另外挑选出16名患者进行奈韦拉平的广泛药代动力学研究。此外,还分别比较了两种药物的实际血药浓度和参考浓度范围(奈韦拉平为3000-8000ng/mL,依法韦仑为1000-4000ng/mL)。

       试验结果显示接受抗结核治疗与未接受抗结核治疗患者之间第一周末期的奈韦拉平血药浓度没有差异,且之后均有所下降;稳定状态下第12周的奈韦拉平浓度为4111ng/mL,第48周的奈韦拉平浓度为6095ng/mL,且二者差异显著(p<0,0001);奈韦拉平血药浓度<3000ng/ml是造成病毒学失败的一个危险因素。此外,研究还发现接受抗结核治疗患者的依非韦伦血药浓度要显著高于未接受抗结核治疗的患者(分别为2700ng/mL和2450ng/mL,p<0,0001)。

       结果表明,在抗结核治疗头两周内未给予奈韦拉平能够防止治疗初期的低浓度问题,但不能预防病毒学失败的风险。

       此次试验结果与WHO推荐的在利福平抗结核治疗基础上接受每日一次依法韦仑600毫克治疗方案相吻合。

9   2014-12-17 17:43:42.977 异烟肼联合抗逆转录病毒疗法用于预防结核病:一项随机、双盲、安慰剂对照试验 (点击量:0)

      抗逆转录病毒疗法能够降低结核发病风险,但结核病在HIV人群中的发生率要高于非HIV人群。一项由英国和南非研究人员合作开展的研究旨在评价烟肼预防性治疗对接受抗逆转录病毒疗法的HIV-1感染人群结合发病风险的影响,发现对于正在接受抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者来说,异烟肼预防性治疗可以降低患者发生结核病的风险,其相关成果于2014年5月14日在线发表在The Lancet上。

       试验在南非的卡雅利沙进行,研究人员将患者随机分配(1:1)入异烟肼预防性治疗组或安慰剂治疗组,各自服药12个月(可以在15个月内完成),随机化的随机数由软件产生。受试者、医生和药房工作人员均不清楚分组情况。该研究的主要终点为出现偶发性结核病(明确的,可能或可能),研究人员通过痰培养进行结核病的筛查,并进行了一个改良的意向性治疗分析,排除了之前接受研究药物的患者和基线痰培养结果阳性的患者。该研究已在ClinicalTrials.gov进行了注册,其编号为NCT00463086。

       2008年1月31日至2011年9月31日之间,共有1329参与者被随机分配接受异烟肼预防性治疗(n=662)或安慰剂治疗(n= 667)。此外,随访率为3227人年。研究人员共发现95例结核病,其中异烟肼预防性治疗组37例(2.3/100人年,95%CI为1.6-3.1),安慰剂组58例(3.6/100人年,2.8-4.7;HR=0.63,95%CI为0.41-0.94)。在异烟肼预防性治疗组中,有19人由于3级或4级谷丙转氨酶浓度升高而中断服用药物。而安慰剂组中则有10人(风险比为1.9,95%CI为0.9-4.09)。研究人员注意到,异烟肼预防性治疗对那些结核菌素皮肤试验或γ干扰素释放试验阳性的患者同样有效(前者实验结果阳性患者的校正HR值为0.43[0.21-0.86],阴性校正HR值为0.43[0.2-0.96];后者阳性患者的校正HR值为0.86[0.37-2],阴性校正HR值为0.55[0.26-1.24])。

       研究结果表明,在结核病中等或高发地区,不论接受抗逆转录病毒疗法的所有患者的结核菌素皮肤试验结果或γ干扰素释放试验结果是否为阳性,均推荐对其进行异烟肼预防性治疗。

10   2014-12-17 17:45:13.037 一线抗结核药物及莫西沙星的群体药代动力学及有限采样法研究 (点击量:1)

       抗结核病药物的治疗药物监测(TDM)研究目前正专注于血浆峰浓度,但总暴露量[0-24小时的药时曲线下面积(AUC0-24)]可能与药物疗效的关系更为密切。基于此,来自荷兰Radboud大学医学中心、格罗宁根大学医学中心的研究人员评估了所有4种一线抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)及莫西沙星的群体AUC0-24数据,同时使用有限采样法以便于预估AUC0-24值,其相关成果于2014年6月10日发表在International Journal of Antimicrobial Agents上。

       该研究涉及的AUC0-24和其它药代动力学(PK)参数是根据在两家当地的结核病转诊中心进行PK采样的结果确定的。采用多元线性回归——最优子集选择的方法来推到有限采样方程;采用Jackknife方法计算中位数百分比预测误差和中位数绝对百分比预测误差,用于评估预测值的偏倚和不准确性。研究结果显示,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星的几何平均AUC0-24值分别为41.1、15.2、380、25.5和33.6?h?mg/L。此外,在各个固定采样点处进行有限采样能够同时提升对各类药物AUC0-24值进行预测的准确性和精确性。

       由于该研究缺少针对AUC0-24的临床试验目标值,因此在治疗药物监测研究中可将平均AUC0-24值当作参考值使用。利用有限采样法计算AUC0-24在多数情况下是可行的,可使TDM研究在更大规模样本条件下进行。