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2015年第2期(发布时间: Mar 27, 2015 发布者:李阳)  下载: 2015年第2期.doc       全选  导出
1   2015-03-27 17:19:05.433 结核病初治患者的食物摄入对抗结核一线药物药代动力学的影响 (点击量:2)

近期的一项药物代谢动力学研究表明,当一线抗结核药物与食物共同服用时,其最大血浆浓度和药物生物利用度比空腹服用时要低。来自荷兰格罗宁根大学的Antonia Saktiawati医生在2014年欧洲呼吸协会国际会议上展示了他的研究成果。

该研究为随机交叉试验,研究对象为 20名接受标准抗结核治疗方案(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)的患者。研究者们使用液相色谱-串联质谱法来计算药物代谢动力学曲线,包括最大血浆浓度、到达最大血浆浓度的时间、曲线下面积和总生物利用度。研究表明,当餐后口服药物时,其最大血浆浓度值明显低于禁食后口服药物的浓度。同时,药物与食物共同服用时其生物利用度和曲线下面积也明显降低。

研究者表示,目前还不能明确餐后服用药物出现的药物血液浓度下降是否会有临床影响。如果它的确有临床影响,那么禁食后给药就可能增加药物与结核杆菌的接触并防止耐药。

2   2015-03-27 17:21:12.45 中国农村人群潜伏性结核感染状况:一项基于人群的多中心前瞻性队列基线研究 (点击量:2)

发表于The Lancet Infectious Diseases杂志2015年第15卷第3期的一项突破性研究显示已沿用一百多年的结核菌素皮试检测(TST)过高估计了中国的潜伏性结核感染状况。在相关研究项目中,作用于相同受试者的凯杰公司QuantiFERON®-TB Gold检测(以下简称QFT)在结果精确性方面较皮试表现出了极为明显的优势。

为了确定在社区级别进行筛查的高危目标人群,来自中国医学科学院和中国协和医科大学科研人员开展的此项中国史上最大规模的前瞻性多中心临床试验纳入了超过21000例患者,并使其同时使用高度精确的QuantiFERON-TB Gold和已沿用一百多年的皮试法,结果显示后者的假阳性结果高估了潜伏性结核感染率,为围绕人口统计学、危险因素和细分人群中的稳定比较开展及详细分析提供了基础。

此外,研究还显示基于凯杰QFT的中国潜伏性结核总体感染率为18.8%,远低于使用TST所得出的28%的比例。在以往基于TST所进行的统计中,中国每年估计有高达100万的新增结核病患者,在全世界范围内仅次于印度。

鉴于研究结果显示中国实际感染率低于以往数据,文章作者指出:“该研究是在中国就结核病控制战略发展这一重要议题所做的第一次探讨。基于卡介苗无法有效保护成年人免受结核病侵害这一证据,以及大多数最终发展为活跃性结核的中国患者都曾接种过卡介苗的观察结果,可以确定的是,需要引入其他结控手段。使用γ干扰素释放试验对高危人群进行潜伏性结核感染筛查,并对筛查结果呈阳性以及罹患活跃性结核风险更高的对象提供预防性治疗,将会是降低结核病发病率的一项重要战略。此外,针对更易发展为活跃性结核的高危群体开展基于社区的潜伏性结核预防性干预措施可能是切实可行的。”

目前,该研究已进入跟踪调查阶段,已确诊的潜伏性结核感染者将接受有关发病率和相关危险因素的进一步评估。一般认为,有10%的潜伏性结核感染者将会在某一阶段发展为传染性的活跃性结核。目前已有独立专家就该研究对结控的重要影响发表了看法。

3   2015-03-27 17:24:20.93 bedaquiline治疗MDR-TB之后出现的与氯法齐明和bedaquiline交叉耐药性相关的突变研究 (点击量:4)

全球范围内耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)发病率的增加是一个重大的临床挑战。由于当前活性药物的数量不足,MDR-TB和患者的治疗效果往往不佳,因此急需新型抗结核药物。然而,近来仅有bedaquiline等少数药物被批准用于结核病的治疗。

在最近的一个以160名新诊断MDR-TB患者为样本的2b期临床试验中,在原有的最优治疗方案中加入bedaquiline治疗组24周后的培养结果转化率以及第120周的培养结果转化率均要显著高于对照组。然而,bedaquiline治疗组的死亡数量要高于安慰剂对照组,其中有半数患者死于结核病。到目前为止,还不清楚这些患者的死亡是否与bedaquiline易感性的降低有关。

基于此,来自瑞士苏黎世大学的研究人员分析了bedaquiline产生耐药性的原因,发现是一种与外输泵(efflux pump)相关的基因发生突变引起了bedaquiline体内耐药性的产生,并且这种突变还与bedaquiline治疗MDR-TB之后出现的氯法齐明和bedaquiline交叉耐药性存在一定的关联关系,其相关成果于2014年10月30日发表在European Respiratory Journal上。

4   2015-03-27 17:38:56.997 结核杆菌特异性CD4和CD8 T细胞应答联合测定对活动性肺结核诊断的影响研究 (点击量:3)

基于免疫的检测方法被认为能够辅助制定活动性肺结核的诊断方案。基于此,来自南非开普敦大学、意大利罗马国家传染病研究所、瑞士洛桑大学等机构的研究人员采用多参数流式细胞仪来对结核杆菌特异性CD4和CD8 T细胞应答进行联合评价,旨在对活动性和潜伏性肺结核作出准确地识别和区分,其相关成果于2014年10月31日发表在Clinical Infectious Diseases上。

5   2015-03-27 17:41:04.213 embC-embA基因间隔区突变对结核杆菌耐乙胺丁醇的影响研究 (点击量:0)

结核杆菌对乙胺丁醇(EMB)耐药性的快速增加给结核病的诊断和治疗带来了威胁。基于此,来自上海肺科医院的7位研究人员合作分析了从中国东部地区搜集到的乙胺丁醇临床耐药菌株中embC-embA基因间隔区(IGR)突变在细菌EMB耐药性产生过程中发挥的作用,其相关成果于2014年9月2日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

研究共搜集到767个结核杆菌临床菌株,采用MGIT 960系统和最小抑菌浓度(MIC)测试法分析了它们对EMB的药物易感性,并对这些菌株的embC-embA基因间隔区进行了测序。此外,研究还依据已报道的重组耻垢分枝杆菌基因检测结果对embC-embA基因间隔区突变的转录活性进行了检测,并采用凝胶迁移率变动分析法(GMSA)研究了IGR突变对IGR与EmbR基因(embAB基因的一个转录调节因子)结合的影响。

相关系数分析结果显示embC-embA基因间隔区突变与EMB耐药性存在相关性,具体为存在IGR突变状况的临床菌株的embA和embB mRNA水平均明显升高,且细菌针对EMB的最小抑菌浓度(MICs)也相应地升高。此外,研究还发现当菌株转变为耻垢分枝杆菌菌株时,其IGR突变的转录活性更强;相较于野生型片段而言,发生突变的IGRs与EmbR基因的亲和力更强;若将基因间隔区突变作为一种额外的标志物,则分子药敏试验(DST)的灵敏度可从65.5%提升至73.5%。究其原因,是由于embC-embA IGR突变增强了EmbR基因与embAB基因启动子区域间的结合,进而提升了embAB基因的表达,从而促进了细菌对EMB耐药性的增加。

综上所述,识别IGR的突变并将其作为EMB耐药性检测的一个标志物能够提高分子药敏试验的灵敏度。

6   2015-03-27 17:44:12.367 评价gidB基因变化对结核杆菌链霉素耐药性的影响 (点击量:0)

来自印度的研究人员开展了一项旨在评价gidB基因变化对结核杆菌链霉素高水平耐药机制可能产生的影响的研究,其相关成果于2014年7月28日发表在The Journal of antimicrobial chemotherapy上。

研究对52个链霉素高水平耐药分离株和23个低水平分离株进行测序,用于明确rpsL、rrs和gidB区域的突变状况。此外,由于gidB蛋白具有复杂基体且尚无方法来对其活性进行测定,因此对感兴趣的突变体进行硅片建模,并在结构上与活性位点氨基酸残基进行映射,用于对已经发现的突变活动间的相关性进行评估。

该研究在gidB基因区域鉴定出8个新型同义突变和4个新型错义突变,此外还发现活性位点形态不仅大大受到靠近活性口袋(位点)的突变体的影响,还会受到其它那些能够改变二级结构基序且对蛋白质结构具有总体影响的突变活动的影响。

综上所述,gidB基因突变解决了许多悬而未决的问题,并能够解释那些rpsL或rrs区域未发生突变的表型链霉素耐药株背后隐藏的故事。此外,研究还证实了“在遗传背景下,由于gidB基因变化而引起的从低到高连续性耐药水平”这一假说。

7   2015-03-27 17:48:21.84 结核杆菌特异性CD8+T细胞在伴有潜伏性结核的HIV感染人群体内的脱颗粒及增殖能力受损状况研究 (点击量:0)

伴有潜伏性结核的HIV感染人群进展为活动性结核的比率要明显高于伴有潜伏性结核但未感染HIV的人群。为了探索由HIV诱导的结核杆菌特异性CD8+T细胞功能缺陷,来自埃默里大学医学院和埃默里疫苗中心的研究人员比较了南非伴有潜伏性结核的HIV感染人群(CD4+T细胞计数中值为522/μL,四分位距为318-585/μL)和未感染人群中CD8+T细胞的干扰素-γ(IFN-γ)分泌、脱颗粒以及CD8+T细胞增殖对结核杆菌肽(ESAT-6/CFP-10)的响应状况,其相关成果于2014年9月9日发表在Journal of Infectious Diseases上。

研究发现HIV感染人群中结核杆菌特异性CD8+T细胞脱颗粒和增殖能力均受到损伤,表明潜伏性结核人群发生HIV合并感染会损害其CD8+T细胞的功能。

8   2015-03-27 17:50:12.197 国内一家结核病转诊医院中耐药结核杆菌的分子流行病学及临床特点研究 (点击量:0)

尽管国内存在大量的耐药结核病患者,但相较于针对结核杆菌分离株临床特点开展的分析而言,目前很少有研究全面分析了与耐药性相关的基因突变和基因型。基于此,来自中国科学院微生物研究所、香港大学、中国疾控中心结核病预防控制中心及309医院的研究人员从北京一家结核病转诊中心搜集115个结核杆菌临床分离株,对其表型和基因型耐药谱进行了分析,其相关成果于2014年10月10日发表在PLoS One上。

该研究采用28位点散在分布重复单位-数目可变串联重复序列分析(MIRU-VNTR)方法进行基因分型,并对从患者病历记录中检索到的社会人口学和临床相关数据进行分析。

研究从115个结核杆菌临床分离株中共鉴定出78种突变,包括42种先前研究报道的突变和36种新鉴定出的突变,发现一线抗结核药物表型和基因型耐药率之间存在显著的相关性(p<0.001)。基因分型结果显示115个结核杆菌临床分离株共有101种MIRU-VNTR基因型,其中20株(17.4%)组成一个集群,剩余的95株具有独特的基因型。此外,研究发现与集群菌株相关的再治疗患者数量和与独特MIRU-VNTR基因型相关的患者数量之比为75% VS 41.1%。

此外,研究还在被属于同一集群的结核杆菌菌株感染的患者中鉴定出临床流行病学联系,说明这些患者间存在潜在的病菌传播现象。

综上所述,该研究为结核杆菌潜在的耐药相关性突变方面的研究提供了一些有价值的信息,且研究中涉及的基因分型数据提示在诊断过程中强制执行基因分型将有助于对结核病传播进行更好地监测和控制。

9   2015-03-27 17:55:26.597 结核杆菌的遗传多样性和动态分布对泰国肺结核及肺外结核的影响 (点击量:0)

来自泰国玛希隆大学、日本东京大学等机构的研究人员采用近于中性的分子标记分析了泰国国内流通的结核杆菌的遗传多样性和动态性,其相关成果于2014年10月8日发表在Journal of Clinical Microbiology上。

该研究选取1995至2011年间确诊的1282名肺结核(PTB)患者和132名肺外结核(EPTB)患者为样本,从中分离出1414例实验室培养的阳性结核杆菌,并对其以单核苷酸多态性(SNP)为基础的基因型进行了鉴定。

研究发现在8个SNP群集组(SCG)中,包括北京基因型的SCG2组(44.1%)、SCG1 组(39.4%)以及一个东非印度基因型是显性的。此外,通过比较引起HIV阴性人群PTB和EPTB的结核杆菌基因型,发现虽然前者的遗传多样性更高,但两者表现出相似的流行趋势。

此外,研究中还假设出10个序列类型(STs)和3个新型STs标识用于表示SCG2基因型(尤其是现代北京ST10和祖先北京ST19)的优先性扩张;发现SCG1与SCG2基因型以及不同年龄组患者之间的关联关系能够表征出细菌群体中存在的不同遗传优势;发现感染结核杆菌SCG2与SCG5基因型的年轻患者数量呈上升趋势,而感染SCG1的数量则降低。

此项研究能够表明样本群体中有效结核杆菌基因型的选择和传播,提示对卡介苗接种国家中流通的结核杆菌菌株异质性和动态变化进行测定有利于疫苗开发和控制战略的制定。

10   2015-03-27 17:56:45.987 用阿米卡星成功治疗耐多药结核病会引起听力损失的发生率增高 (点击量:3)

氨基糖甙类抗生素是耐多药结核病(MDR-TB)治疗方案的重要组成部分,但目前还欠缺有关其在人群中有效性和不良反应方面的相关数据。基于此,来自宾夕法尼亚大学、博茨瓦纳大学等机构的研究人员分析了阿米卡星对MDR-TB人群的治疗效果以及人群听力损失发生状况的影响,其相关成果于2014年10月9日发表在BMC Infectious Diseases上。

研究选取437名2006至2012年间接受MDR-TB治疗的患者为分析样本,其中288人(66%)为MDR-TB与HIV混合感染;270人(62%)发生听力损失,其中147人(54%)在治疗前听力完好。此外,研究采用多因素分析法来明确阿米卡星对MDR-TB人群的治疗效果以及人群听力损失发生状况的影响。

313人(73%)完成治疗,其中228人治疗效果较好(治愈或结局良好)。研究发现阿米卡星治疗时间越长(调整后的OR值[aOR]为1.13,95%CI为1.06-1.21)、使用剂量越大(调整后的OR值[aOR]为1.90,95%CI为1.12-2.99),治疗效果越好;阿米卡星治疗时长(调整后的OR值[aOR]为1.98,95%CI为1.86-2.12)以及患者每月每单位体重用药剂量(调整后的OR值[aOR]为1.15,95%CI为1.04-1.28)与听力损失的发生有关;阿米卡星治疗剂量引起患者听力损失的风险会受其治疗时长的影响,即随着治疗时长的增加,听力损失发生风险也会相应的升高。

总而言之,阿米卡星治疗MDR-TB是有效的,但与听力损失的高发生率有关。虽然阿米卡星总治疗时长及月均治疗剂量与治疗效果的改善有关,但同时也与听力损失的发生存在一定的关联关系。