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2015年第4期(发布时间: Apr 17, 2015 发布者:李阳)  下载: 2015年第4期.doc       全选  导出
1   2015-04-17 14:18:25.12 采用病灶彻底清除术治疗胸腰椎脊柱结核的临床疗效观察 (点击量:13)

彻底清除结核病灶是手术治疗脊柱结核的目的之一,也是减少脊柱结核复发和使用内固定的安全基础。目前,彻底清除病灶的概念已获得广泛认同,但是在“彻底清除结核病灶”的理解上却存在很大争议,争议的核心问题为“亚健康骨”和硬化骨组织是否需要清除。

传统的病灶清除手术仅清除病变区内所有病变组织,如脓液、干酪样物质、死骨、肉芽组织、坏死间盘、坏死液化组织等,但保留健康和亚健康组织;而上述提到的彻底清除则是相对的,不能称为真正意义上的病灶彻底清除。

越来越多的研究表明约有13%至26%的脊柱结核患者在行传统的病灶清除术之后症状未见好转或复发,需要接受二次手术治疗。因此,一些学者提出新的主张:在去除病变组织的同时,要附带切除一些病灶外的“亚健康骨组织”,即沿着病灶在其外围很均匀地切除一层。但由于一个椎体内会存在多个病灶,无法整齐均匀地将其切除,故在切除时会牺牲部分“亚健康骨”。

为了评价这种病灶彻底清除术治疗胸腰椎脊柱结核的临床疗效,来自宁夏医科大学总医院及南佛罗里达大学的研究人员合作开展了了一项回顾性研究,其相关成果于2014年6月1日发表在The Spine Journal第14卷第6期。

该研究共纳入了289例胸腰椎脊柱结核患者(男性150例,女性139例,平均年龄为41.0±1.4岁,年龄范围在18岁至82岁之间)。在289例脊柱结核患者中,结核破坏胸椎的患者86例,破坏胸腰椎的患者49例,破坏腰椎的患者125例,破坏腰骶椎的患者47例。在经过2至4周的正规抗结核治疗之后,患者均行前路病灶清除并矫正畸形植骨融合内固定术,其彻底清除的病灶范围包括腰大肌脓肿、肉芽肿、残留椎间盘组织、窦道、死骨、硬化骨、椎体空洞、骨桥和炎性肉芽组织在内的一切已经或潜在的病变或破坏组织。

共有108例患者行前路内固定,使用的内固定器械包括Zephir钢板系统,Z形钢板以及Ventrifix 钢板;其余181例患者行1-2个节段的前路病灶清除并在植骨融合后行后路矫正内固定,使用的内固定器械包括TSRH、Cotrell-Dubousset、UPASS或通用脊柱内固定系统。

在289例患者中,行自体髂骨移植的有251例、钛网32例、肋骨6例。采用Frankel分级对手术结果进行评价,采用Moon植骨成功标准对前路融合状态进行评价,根据C反应蛋白和红细胞沉降率水平对感染的根除程度进行评价,采用X线、CT和MRI对病灶进行定位和观察。

结果显示,289例患者的平均随访周期为72.0±2.8个月,其中共有265例患者完成了结核病灶彻底清除治疗,24例未完成治疗(包括3例因肝衰竭或肾衰竭而终止化疗的患者);在其余21例未完成病灶彻底清除的患者中,16例病灶清除不彻底(6例再行二次手术,10例接受保守治疗);剩下5例脓肿清除不彻底(3例行二次手术,2例行CT介导下脓肿穿刺)。

术后植骨愈合的平均周期为4.3±1.2月。共有22例患者出现了手术并发症(3例内植物移位、5例出现伤口感染和脂肪液化、4例出现胸腔积液、6例出现自体骨取骨部位的疼痛,4例出现切口疝)。患者术前、术后、末次随访时的Cobb角分别为22.16°、8.11°、9.96°,术后Cobb角较术前矫正了63.40%,至末次随访时Cobb角仅有1.85°的角度丢失,丢失率为8.35%。

该研究表明,彻底清除病灶是脊柱结核外科治疗的基础。由于包括硬化骨、椎体空洞、骨桥在内的“亚健康”骨组织均是脊柱结核的潜在感染灶,需要彻底清除,因此只有以彻底清除病灶为基础的外科治疗才能保障其应有的治疗效果,并减少复发及避免二次手术治疗。

2   2015-04-17 14:19:37.613 治疗成人胸腰椎结核性脊柱炎可能没有必要清除前路病灶 (点击量:13)

已有报道认为部分成人结核性脊柱炎患者仅经后侧入路治疗便可将脓肿和感染组织一并清理,且术后临床疗效满意。台湾医师Shih-Tien Wang支持这一观点,并在2015年美国骨科医师学会(AAOS)年会上报道了一期单纯后路长节段固定联合短节段融合方式治疗成人胸腰段结核的临床结果。

该研究共纳入了2001至2010年间术前经结核细菌培养实验或活检病理诊断确定为结核性脊柱炎的51例患者(平均年龄为62岁),并单纯采用后路长节段固定联合短节段融合术(未联合坏死组织前路清理术)来治疗胸腰椎结核性脊柱炎。其中采取经后路椎板切除减压术来治疗30例伴神经功能障碍患者;术后采用抗结核药物治疗12个月,并采用脊柱后凸角度改变量和神经功能恢复程度对术后结果进行量化评价。

结果显示,所有患者平均随访69个月,脊柱后突角度由术前平均(26.1°±20.5°)改善为术后平均(15.2°±18.2°),平均改善10.8°;末次随访的脊柱后突角为16.9°,平均矫正丢失1.6°±2.1°;根据Frankel评分系统,神经功能平均即刻改善1.1级,末次随访平均改善1.2级;所有患者骨愈合良好且无结核复发。

所有随访2年以上的病例资料显示采用后路长节段固定联合短节段后侧或后外侧融合术来治疗脊柱结核的效果可靠,且该术式能有效维持矫正的脊柱后凸角并缓解神经障碍功能。

研究最后指出,经长期随访中发现经后路减压联合椎板切除方式不增加矫正丢失量;经前路结核病灶清创术并不一定适用于所有成人脊柱结核,但可适用于经后路手术后神经功能未改善的患者。

3   2015-04-17 14:21:10.607 针对中国社区卫生服务机构中糖尿病患者的结核病筛查研究 (点击量:7)

近期,来自国际防痨和肺部疾病联合会、家庭健康国际组织、云南省CDC及北京胸科医院等机构的研究人员联合开展了一项研究,旨在评估在中国常规社区卫生服务机构中开展针对糖尿病患者的结核病筛查活动的可行性及筛查结果,其相关成果发表于Tropical Medicine & International Health上。

研究人员首先通过一项会议在筛查及监测方法和结果记录方式方面达成一致;其次于2013年6月至2014年4月间对10家社区卫生服务中心的工作人员进行了相应地培训;接着通过询问每个到临床就诊的糖尿病患者的症状来逐个进行筛查,并将那些结核阳性症状者转诊至结核病门诊以作进一步的诊断。

结果显示,调查期间一共有2942名糖尿病患者在10家门诊进行了就诊,且所有患者均接受了至少一次结核病筛查。其中有2人已被确诊患有结核病;278人(占筛查人群的9.5%)出现结核病阳性症状并被转诊至结核病门诊;209人在结核病中心接受了胸片影像检查;1人(占转诊人群的0.5%)被诊断为活动性肺结核并开始接受抗结核治疗。此次筛查活动的结核病患者发现率达到0.102%(102/100000)。

此次试点项目表明在社区糖尿病人群中开展结核病筛查活动是可行的,但还需要作进一步工作以更好地表征糖尿病人群中的结核病高风险人群,例如可以针对未经治疗的糖尿病患者或控制不佳的高血糖症患者采取一些更有针对性的方法。

4   2015-04-17 14:22:13.52 左氧氟沙星用于治疗结核病的有限采样点策略及达标分析研究 (点击量:3)

目前迫切需要改善及缩短结核病(TB)尤其是耐多药结核病(MDR-TB)的治疗疗程。新一代氟喹诺酮类药物——左氧氟沙星,具有很强的体内外抗结核活性,其疗效主要与fAUC/MIC有关。通过优化左氧氟沙星给药方案可以改善TB及MDR-TB的治疗。由于临床上获得左氧氟沙星完整的时间-浓度分布是不可行的,因此来自佛罗里达大学及爱荷华大学的研究人员合作提出了一种有限采样点策略(LSS)来评估左氧氟沙星的药时曲线下面积(AUC),同时采用Monte-Carlo模拟方法来评价左氧氟沙星的给药,其相关成果于2015年4月13日在线发表于Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

研究人员从结核病患者处获得药代动力学数据,且这些数据与单室模型相吻合;研究采用线性回归和贝叶斯方法构建有限采样点模型,且该模型在预测左氧氟沙星AUC方面具有良好的准确度和精密度,其中分别在第4和6个小时(使用线性回归得到的R2=0.91,使用贝叶斯方法得到的值为0.97)或第2和6个小时(使用线性回归得到的R2=0.90,使用贝叶斯方法得到的值为0.96)采集到的两个样本的准确度最高;第2和6个小时的方法对血药达峰浓度(Cmax)进行了一个很好的评估。

该研究的达标分析结果显示可能需要提高左氧氟沙星的剂量(17-20mg/kg)来改善其活性;17-20mg/kg范围内的药物剂量能够使MIC在0.25至0.50之间;当MIC为2时,所有药物剂量范围的达标效果均较差。

该项研究针对左氧氟沙星提出的有限采样点策略能够用于治疗药物的监测以及后续药物动力学/药效学方面的研究。

5   2015-04-17 14:24:34.157 bedaquiline在耐药性及药敏结核病治疗中的应用:一项基于社区结核病感染人群的前瞻性研究 (点击量:1)

2012年12月,bedaquiline被美国FDA批准用于治疗耐药肺结核,并写入WHO指南。作为40多年来首个被批准的抗结核新药,bedaquiline可能缩短对药物敏感的结核病患者的治疗疗程,从而为耐药结核病患者带来希望。2015年第385卷第9966期发表于Lancet上的一篇文章(http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60523-7/abstract)着重探讨了bedaquiline的有效性、安全性及成为一线抗结核药物的可能性,以下将对其中的主要内容进行简要描述:

1. bedaquiline的有效性

目前抗结核治疗通常需要数月或者数年,给患者和医疗系统带来了巨大负担。根据耐药程度不同,耐药结核病的治愈率为11%至79%不等。但是,将bedaquiline作为耐药结核病甚至药敏结核病的常用药物仍有问题未得到解决。

通常,我们将治疗2个月的痰菌转阴作为治疗成功的替代指标。有研究表明加用bedaquiline的患者在第8周痰菌转阴率(47.6%)和第24周痰菌转阴率(81%)较加用安慰剂组高(第8周8.7%;第24周 65.2%)。

2. bedaquiline的安全性

bedaquiline相关药物不良反应包括肝毒性、QT时间延长、潜在的严重心律失常和细胞磷脂蓄积。

bedaquiline的长半衰期意味着这些不良反应将持续至停药后。最让人担心的是bedaquiline组的死亡率要高于安慰剂组。一项随机对照研究表明bedaquiline的死亡率为13%,而安慰剂组仅为2%。

3. bedaquiline能否成为一线抗结核药物?

(1)目前,bedaquiline作为二线抗结核药物的有益补充

使用bedaquiline治疗耐药结核病的安全性是个重要问题。然而,这个问题尚需结合其它治疗耐药结核方案毒性作用来综合考虑。目前有关bedaquiline安全性及有效性的数据相比其它抗结核药物有更多高质量的临床数据支持。

bedaquiline作为目前二线抗结核药物的重要补充,被美国FDA加速审批通过。但有些国家延缓了对bedaquiline的审批,致使很多耐药患者无法得到可能救命的治疗,或者只能使用疗效并不让人满意的药物。

bedaquiline治疗可能导致死亡风险的增加,使该药加入一线药物缩短治疗药敏肺结核疗程的试验面临巨大的伦理挑战。但需要同时衡量将bedaquiline与其它一线药物合用可能的获益(缩短抗结核治疗的疗程)以及可能的风险(目前临床试验提示的死亡及不良反应数据)。

(2)bedaquiline成为一线抗结核药物的可能性

目前各大结核病研究和药物研发机构正在努力寻找将药物敏感抗结核治疗从6个月缩短至4个月甚至更短的方法。

Janssen的1项2b期临床试验数据表明,在5种治疗耐药结核药物的基础上加用bedaquiline可加快2个月痰菌转阴,提示bedaquiline可缩短抗结核疗程。WHO指南提示在适当监测下,bedaquiline能够用于轻至中度肝损伤患者。

HBV、HCV感染,严重酗酒在许多结核病高发地区同样多见,包括东欧和南非。但是由于全世界监测不良反应的能力和标准不同,意味着肝毒性风险不明确的药物不宜作为一线抗结核药物。bedaquiline的长半衰期更是需要治疗完成后的毒性监测,这在资源有限地区更加困难。

(3)bedaquiline要成为一线抗结核药物仍存在的问题

目前已有安全、有效、价廉的一线抗结核药物,虽然长疗程可能会影响治疗依从性,但是在新药可能带来死亡风险的情况下,安全性和经济负担不能为缩短治疗时间让步。

但是,目前治疗结核病的有效药物仅有几个,使用bedaquiline可促进药敏和耐药结核病统一治疗方案的形成,从而简化治疗。在bedaquiline被用于缩短药敏肺结核的治疗前,仍有几个问题需要回答。

① 在目前登记使用和未来临床试验中使用bedaquiline的患者中,死亡率和死亡原因是否与之前的2期临床试验结果相同?是否与不使用bedaquiline的患者相同?副作用发生率与不使用bedaquiline的患者是否相同?

② 尽可能降低风险同时缩短治疗疗程的理想剂量是多少?

③ 多少不良反应的风险与bedaquiline的长半衰期有关?

④ 考虑到bedaquiline的长半衰期,治疗完成后需要监测多长时间?

⑤ 考虑到bedaquiline可能影响QT间期,是否需要事先排除QT间期异常患者?

总而言之,bedaquiline要成为一线抗结核药物仍有很长的路要走。CRAG曾要求在bedaquiline加入一线治疗之前,必须回答以上关于bedaquiline安全性的问题,否则将bedaquiline用于药物敏感肺结核临床试验将很难获批。

6   2015-04-17 14:28:03.243 1990至2013年全球、地区及国家层面的艾滋病、肺结核和疟疾发病率和死亡率:一项针对2013年全球疾病负担研究的系统性分析 (点击量:1)

2000年千年宣言中的千年发展目标6使艾滋病、肺结核和疟疾得到了全球的特别关注。2013年度全球疾病负担研究为1990~2013年疾病评估提供了一个一致综合的途径,并且这是评价千年宣言是否有快速进展的一个机会。基于此,来自华盛顿大学健康指标和评估研究所、伦敦帝国学院、哈佛大学等机构的研究人员基于2013年全球疾病负担研究,对艾滋病、肺结核和疟疾数据进行了系统分析,进而得出全球、各地区和各国家的发病率和死亡率,其相关成果发表在Lancet杂志2014年第384卷第9947期。以下将对其中的结核病部分进行简要介绍:

针对肺结核,研究者分析了人口登记和死因数据,并采用死因整体模型来评估死亡率;采用贝叶斯多元回归分析了修正的病例报告、病例发现率的专家意见、患病率调查和估算的各种原因死亡率,使所有参数产生一致的趋势。

结果显示,2013年度,在HIV阳性个体中有750万新增肺结核患者,总数达1190万,其中死亡人数为140万。同年,在HIV未感染人群中,肺结核新增人数为710万,总数达1120万,其中死亡人数为130万;自2000年起,发病数,患病人数和死亡数的年化利率开始降低;在HIV阴性人群中肺结核的发病率与性别有关,男性与女性相比发病率为64.0%,死亡率是64.7%。

此次研究发现自2000年起,肺结核死亡数的下降趋势已得到加速,该实质性进展是千年宣言后全球行动的一个鼓舞人心的成果。

7   2015-04-17 14:30:06.467 结核分枝杆菌在中国的传播状况:一项以人群为基础的分子流行病学研究 (点击量:2)

了解结核杆菌的传播特征对于制定有效的结核病控制战略是十分必要的。中国的结核病负担已位居全球第二,且近期许多新出现的结核病例均是由结核杆菌(尤其是耐药菌株)的传播和感染所致。因此,来自复旦大学、上海市CDC、黑龙江省结核病控制中心以及河南省CDC等机构的研究人员以2009年7月1日至2012年6月30日间出现的部分中国肺结核患者为样本,开展了一项以人群为基础的分子流行病学研究,其相关成果于2015年3月31日发表在临床传染病杂志上。

研究人员根据可变数目串联重复序列(VNTR)基因型模式对结核病例进行分类,并利用logistic回归明确与各类别相关的危险因素。此外,根据结核患者的痰涂片和药敏检测结果来评估结核杆菌的相对传播速率。

结果显示,在2274名结核菌培养阳性患者中共有705名(31%)结核病患者,他们分布于287个类别,且这些类别与多重耐药结核菌(校正OR值为1.86,95%CI为[1.25-2.63])以及北京家系菌株(校正OR值为1.56,95%CI为[1.23-2.96])相关;在280个类别中有84个类别(30%)的患者为痰涂片检测阴性,其中有30.6%的继发病例是由于结核杆菌在痰涂片阴性人群中的传播所致;与痰涂片阳性患者相比较,痰涂片阴性患者的相对传播速率为0.89(95%CI为[0.68-1.1]);与药物敏感的结核病患者相比较,多重耐药结核患者的相对传播速率为1.51(95%CI为[1.00-2.24])。

总而言之,结核杆菌(包括多重耐药菌株)的近期传播是引起我国结核病例的重要原因,且痰涂片阴性人群至少占到结核病继发病例的30%,因此我国必须要实施一些干预措施以减少结核杆菌的传播。

8   2015-04-17 14:35:08.407 美罗培南和克拉维酸联合应用对抗耐多药结核杆菌的体外活性研究 (点击量:2)

今日,来自瑞典卡罗林斯卡研究所、卡罗林斯卡大学索尔纳医院、瑞典林雪平大学医院等机构的研究人员合作分析了美罗培南-克拉维酸(MEM-CLA)对抗结核杆菌的活性,其相关成果于2015年3月30日发表在antimicrobial agents and chemotherapy上。

由于此前有关MEM-CLA对抗结核杆菌耐药株的活性还没有被广泛研究,因而此次研究主要纳入了多重及广泛耐药结核菌株(MDR/XDR-TB)。研究人员采用米德尔7H10培养基对细菌进行培养,发现有4个分离株的MEM-CLA最小抑菌浓度为0.125-2mg/L,低于通过EUCAST方法确定的MEM临界浓度2mg/L,表明MEM-CLA是MDR/XDR-TB的一个潜在治疗选择。

9   2015-04-17 14:37:45.933 泛酸盐和泛酰巯基乙胺对吡嗪酰胺抗结核活性的拮抗作用 (点击量:9)

吡嗪酰胺(PZA)是抗结核一线药物,通过一种尚未明确的机制来抑制结核杆菌的生长。有研究发现实验室培育的泛酸营养缺陷型结核杆菌菌株对PZA及其活性成分吡嗪酸(POA)不敏感。为了明确该种菌株分型的不敏感性是否为条件特异性的,来自明尼苏达大学医学院传染病与转化微生物研究中心的研究人员以原养型结核杆菌菌株为样本,评估了泛酸盐补充剂对PZA活性的影响,其相关成果于2014年9月22日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

研究发现泛酸和其它包含代谢物的β-丙氨酸能够消除PZA和POA的易感性,表明POA可能是选择性地以泛酸合成活动为攻击靶标。然而,如果使用泛酰巯基乙胺代替泛酸来培育泛酸营养缺陷型菌株,则PZA和POA的易感性就会得到恢复。此外,还发现β-丙氨酸不能拮抗PZA和POA对该菌株的抗菌活性,说明仅泛酸发挥了拮抗作用。

除此之外,该研究还观察了包括正丙基吡嗪、5-氯碱吡嗪酰胺及烟酰胺在内的结构相关性化合物的泛酸介导性拮抗作用,但没有分析其对烟酸或异烟肼的作用效果。

综上所述,当泛酸干预PZA的活动时,PZA不会直接以泛酸合成为靶标。结果表明,以泛酸合成活动为靶标能够潜在地增强PZA的效力,并有可能恢复PZA对具备PanD基因抑制作用的分离菌株的易感性。

10   2015-04-17 14:44:09.743 博茨瓦纳耐药结核高危人群中混合株结核杆菌感染率与免疫抑制之间的关系研究 (点击量:4)

来自加州大学洛杉矶分校、博茨瓦纳大学、博茨瓦纳卫生部、宾夕法尼亚大学等机构的研究人员分析了与博茨瓦纳耐药结核高危人群感染混合株结核杆菌相关的影响因素,其相关成果于2014年7月28日发表在journal of infectious diseases上。

研究基于结核杆菌在串联重复序列分型上的分布情况,发现10%(37/370)的结核患者受到混合株结核杆菌感染。进一步采用log回归分析方法发现年龄小于37岁(调整后的患病率[PR]:1.92,95%可信区间(CI):1.01-3.57)与先前接受过抗结核治疗(调整后的患病率[PR]:2.31,95%可信区间(CI):1.09-4.89)同混合株结核杆菌感染存在一定的关联关系。此外,通过对HIV感染人群进行分析可以发现,先前接受过抗结核治疗(调整后的患病率[PR]:2.11,95%可信区间(CI):1.04-4.31)与CD4+T细胞数量小于100cells/μl(调整后的患病率[PR]:10.18,95%可信区间(CI):2.48-41.71)同混合株结核杆菌感染存在一定的关联关系。

研究结果提示对于存在免疫抑制和抗结核治疗史的病人,临床上应高度怀疑混合株结核杆菌感染的可能性。