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2014年第2期(发布时间: Dec 19, 2014 发布者:肖宇锋)  下载: 2014年第2期.doc       全选  导出
1   2014-12-18 16:29:54.04 美国最大的丙型肝炎试验为患者提供了更优化的治疗方案 (点击量:5)

研究人员以社区为基础进行了win-r试验,这项最大的丙型肝炎的研究在美国的患者中进行,在消化疾病周关键因素(DDW)年会上报告了影响治疗效果的关键因素,并为佩乐能®(聚乙二醇干扰素α-2b®)与利巴韦林®(利巴韦林,USP)在慢性丙肝患者身上的联合治疗提供了优化治疗方案。本试验涉及在美国225个中心的超过4900例患者。win-r研究取得了更好的结果,患者总体体重计算的剂量与利巴韦林联合佩乐能相比,综合使用利巴韦林的剂量。这些结果有显著较高的持续病毒学应答率(SVR),i代表治疗成功的标准衡量,是对患者整体(44%比41%;P =.01),对HCV基因1型的患者,最难治疗的类型(34%比29%;P =.004)。研究还表明,感染HCV基因型2或3的患者,治疗24周的疗程是有效的,而标准的48周疗程,具有更好的耐受性。

2   2014-12-18 16:30:40.167 乙型肝炎表面抗体的在经替诺福韦酯治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中动力丢失 (点击量:3)

背景和目的:在一项针对266名e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎患者的研究中,23名由于5年的替诺福韦酯(TDF)治疗导致乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失。在伴或不伴HBsAg丢失的患者中评估HBsAg的动力。

方法:HBsAg水平每12周定量一次。进行涉及预先设定的基线特征和正在治疗的反应参数的多变量回归分析。一个逐步的过程确定HBsAg丢失的独立预测指标。

结果:在HBsAg丢失患者中,14名 (61%), 1名 (4%), 0名, 和 7 名(30%)患者为基因型A到D;1 名(4%)为基因型F。病毒抑制(HBV DNA <29 IU/mL; n#) 和HBeAg 丢失 (n )发生在HBsAg丢失之前。在经治疗的患者中HBsAg丢失最强的独立指标是基因型A/D 的高加索族人,感染4年(HR .3, 95%可信区间 [CI] 4.7-43.4; P<0.0001)和HB sAg 在第24周下降1 log10 IU/mL (HR .7, 95% CI 5.6-33.7; P<0.0001) 。经TDF治疗的患者中,HBsAg水平在12或24周降低1 log10 IU/mL的各有35%-45%的阳性预测值和94%-97%的阴性预测值。

结论:接受TDF治疗的HBeAg阳性患者中HBsAg丢失涉及病毒学和血清学反应的时间顺序表,基因型A或D 的乙型肝炎患者和HBsAg的快速早期下降更易导致丢失HBsAg。

3   2014-12-18 16:33:03.393 慢性丙型肝炎病毒感染治疗中Peg干扰素λ-1a的2b期随机研究 (点击量:1)

背景和目的: Peg干扰素λ-1a(Lambda)是一种与α干扰素具有类似抗病毒活性的III型干扰素,但减少了肝外受体的分布,可降低肝外副反应的风险。
方法:随机双盲2b期研究:未经治疗的慢性HCV感染患者接受Lambda(120/180/240μg)或peg干扰素α-2a(alfa; 180μg)加三唑核苷的治疗,每周一次,基因型2,3治疗24周,基因型1,4治疗48周。
结果:HCV RNA在第12周检测不到的比率在基因型1,4患者中接受Lambda 治疗明显高于alfa(170/304, 56% vs. 38/103, 37%)。基因型2,3的cEVR比率相近(80/88, 91% vs. 26/30, 87%)。以180μg剂量的Lamba治疗时HCV RNA在第4周检测不到的比率(15/102, 15% GT1,4; 22/29, 76% GT2,3)明显 高于240mg剂量的Lamba治疗(17/104, 16% GT1,4; 20/30, 67% GT2,3)和240μg剂量的alfa治疗(6/103, 6% GT1,4; 9/30, 30% GT2,3)。在GT1,4中以Lamba和alfa治疗(37-46% Lambda; 37% alfa)和GT2,3以Lamba和alfa治疗(60-76% Lambda; 53% alfa)的持续病毒学反应(治疗后24周)相近。Lamda的主要剂量限制异常反应是转氨酶和/或胆红素升高;因此策划者授权将240μg降至180μg。Lamda和alfa的严重副反应接近(3-13% Lambda; 3- 7% alfa)。3-4级血红蛋白,中性粒细胞和血小板减少在Lamda中低于Alfa。由于血液异常反应在alfa患者中,28/133 (21%)的peg干扰素减量,31/133 (23%)三唑核苷减量, Lamda患者中分别为0/392 and 8/392 (2%)。Lamda证实比alfa具有较少的骨骼肌(16-28% vs. 47-63%)和流感样事件(8-23% vs. 40-46%)。
结论:在慢性HCV感染中,Lamda比alfa病毒学反应的比率改善或相似,肝外副反应较少。

4   2014-12-18 16:35:42.23 复制适合度的增加导致丙型肝炎病毒药物敏感性的降低 (点击量:2)

人肝脏细胞中HCV的传代,导致虽然之前未使用过,人群对干扰素-α,替拉瑞韦,daclatasvir,环孢霉素和利巴韦林的仍有部分抵抗作用。在使用或未使用药物中的突变谱分析和病毒产生的动力学表明在初始的突变谱或传代中这种抵抗并非与存在药物抵抗的突变有关。适合度提升并未改变导致普通宿主细胞蛋白合成和HCV RNA优先翻译关闭的宿主因子。结果提示病毒复制适合度是HCV的多药抗药性的一种机制。
重要性:病毒抗药性通常由药物靶向的蛋白氨基酸被替换引起。在这项HCV研究中,我们表明高病毒复制适合度能改变病毒的一般抗药性基因型。结果排除了观察到的表型是由基因组的抗药突变引起的可能性。复制适合度可能决定多药抗药性的事实解释了为什么病毒在本应增加复制适合度的持续慢性HCV感染的药物治疗敏感性较低。

5   2014-12-18 16:36:42.433 戊型肝炎病毒抑制ORF1诱导产生I型干扰素 (点击量:1)

丙型肝炎病毒(HEV))在世界的许多地方通过粪口传播引起人类地方性或流行性肝炎。HEV从动物向人类的人畜传播已经被报道。由于缺乏有效的细胞培养系统,HEV感染的分子机制仍不为人知。在这项研究中,我们发现肝癌细胞中的HEV复制抑制了poly(I•C) 诱导的β干扰素 (IFN-β) 的表达,HEV开放阅读框1(ORF1)产物可能是此抑制反应发生的原因。HEV ORF1的两个结构域,X和木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶结构域(PCP),一般被认为是IFN拮抗剂。当它在HEK293T细胞中过表达时,X结构域(或大结构域)抑制poly(I•C)-诱导的干扰素调节因子3(IRF-3)的磷酸化,它是干扰素诱导的关键转录因子。PCP结构域对RIG-I和 TBK-1都具有去泛素化酶活性,它们的泛素化是poly(I•C)-诱导的干扰素表达中活化的关键步骤。肝癌细胞中含有绿色荧光蛋白(GFP) (E2-GFP)的HEV复制子的复制导致IRF-3磷酸化的减弱和RIG-I与 TBK-1泛素化的减少,证实了我们在HEK293T细胞中X和PCP抑制效应的观察。综上,我们的研究发现了HEV ORF1多聚蛋白中IFN的拮抗剂,扩宽了我们对许多HEV ORF1产物的功能以及HEV致病的机制的理解。
重要性:1型干扰素是固有免疫的重要组成成分,在对抗病毒感染中起到重要作用。他们在引起适应性免疫反应中也是重要的调节因子。病毒感染能诱导干扰素的合成,然而,病毒已经进化出许多策略来对抗干扰素的诱导。虽然20多年前病毒基因组就已被测序,但是关于HEV是如何抑制宿主干扰素诱导的还知之甚少。这是首次报道HEV可能编码干扰素拮抗剂的发现。通过筛查ORF1多聚蛋白所有的结构域,我们发现两个干扰素拮抗剂并对探索它们在干扰素诱导通路中如何以及在哪一步拮抗宿主干扰素的诱导合成开展了进一步的研究。我们的工作为HEV细胞相互作用和发病机理提供了有价值的信息。

6   2014-12-18 16:38:57.997 对慢性丙型肝炎中的维生素D水平和基于干扰素抗病毒治疗的持续病毒性应答的系统性回顾和mata分析 (点击量:1)

最近基线25-羟维生素D水平被报道为以PEG-IFN加上利巴韦林治疗慢性丙型肝炎时持续病毒学应答的独立警报。然而研究却显示出不一致的结果,因此我们进行了系统性回顾和mata分析,以澄清HCV治疗中基线25-羟维生素D水平和持续病毒学应答的相关性。本论文研究者以两个人对四个电子数据库进行了搜索(Medline, Embase, PubMed 和 Cochrane trials register),以及至2014年三月的相关国际会议记录,用于检测过基线25-羟维生素D水平的慢性HCV感染以PEG-IFN加RBV治疗的研究, 研究与HIV共感染,有过肝移植或接受维生素D补充剂相关的患者已被排除。平均基线25羟维生素D水平在已获得和未获得持续性病毒学应答者中进行了比较。25-羟维生素D水平的集合标准差,优势比和95%可信区间以随机效应模型和综合meta分析进行了计算。结果发现Meta分析中包含了由2605名患者组成的11项研究。结果显示基线平均25-羟维生素D水平和持续病毒学应答之间无显著相关性(OR 1.44, 95% CI 0.92-2.26; P=11),感染基因型1/4/5 (OR 1.48, 95% CI 0.94-2.34; P=09) 或基因型 2/3 (OR 1.51, 95% CI 0.26-8.87; P=65).的也未见显著差异。以上说明了PEG-IFN加上利巴韦林治疗慢性丙型肝炎病毒感染时,25-羟维生素D水平与持续病毒学应答无关。然而维生素D补充剂对持续性病毒学应答是否有效应未做最终定论。

7   2014-12-18 16:48:05.26 他汀类药物的使用降低了慢性丙型肝炎中的纤维化进程 (点击量:1)

减缓纤维化进程的治疗在慢性肝脏疾病中非常重要, 动物实验已显示出他汀类药物可阻碍肝纤维化过程,但是仍缺乏人体中的证据。研究者对HALT-C实验中他汀类药物和纤维化进程的相关性进行了评估,选择的实验对象为慢性丙型肝炎和晚期肝硬化并进行了系列肝活检3.5年以上的患者,初步结果显示至少二分之一的系列活检的伊萨克纤维化评分增加大于等于2分。他们用 互补双log回归分析评定在没有基础硬化的实验对象中他汀类药物和纤维化进程的相关性。
    在3/29 (10%)的他汀类药物使用者和145/514 (29%)的非他汀类药物使用者中存在纤维化进展。他汀类药物使用者与非他汀类药物使用者的纤维化进程比较的非调整危险度比值(HR)是0.32 (95% CI 0.10-0.99)。这种相关性在调整了组织学结果已有预测的情况下仍然显著,包括身体质量指数,血小板和肝脂肪变性(调整后HR 0.31; 95% CI 0.10-0.97)。在3.5年的研究中,他汀类药物使用者的伊萨克纤维化评分的平均差异为-0.34 (SE 0.18),非他汀类使用者是+0.42 (SE 0.07),p值调整基础纤维化分数后为0.006。
     使用他汀类药物的降低了晚期慢性丙型肝炎纤维化进程,研究表明他汀类药物具有阻碍肝脏疾病进展的潜在功能。

8   2014-12-18 16:49:30.843 失代偿边缘的丙肝肝硬化:ABT-450/r,ombitasvir,dasabuvir和利巴韦林是否会满足治疗的需要? (点击量:2)

背景:无干扰素联合的蛋白酶抑制剂ABT-450加利托那韦(ABT-450/r)和NS5A抑制剂ombitasvir (即 ABT-267)加非核苷酸聚合酶抑制剂dasabuvir (即 ABT-333)和利巴韦林在基因型1 HCV感染患者中对丙型肝炎病毒具有抵抗作用。在这项3期临床试验中本文研究者对之前未接受治疗的基因型1 HCV感染和无肝硬化的患者进行了这项方案的评估。
方法:在这项多中心,随机,双盲,安慰剂对照的试验中,研究人员将之前未接受治疗的基因型1 HCV感染的患者,按3:1的比例,分为由ABT-450/r-ombitasvir的单一片剂配方( 一天一次,150 mg  ABT-450,100 mg ritonavir, 25 mg ombitasvir)组成的活动方案,和dasabuvir (250 mg,每天两次) 加利巴韦林(根据体重决定剂量) (A组)或匹配的安慰剂 (B组)
结果:一共631名患者接受了至少一种剂量研究药品的治疗。A组的持续病毒学应答的比率为96.2% (95% 可信区间, 94.5 - 97.9),高于历史对照比。在A组,治疗中和治疗后3次复发时病毒治疗失败的比率分别为0.2% 和1.5%。A组中基因型1a HCV感染的应答比率为95.3%,基因型1b感染的比率为98.0%。每组由于副反应导致中止的比率为0.6%。恶心,瘙痒,失眠,腹泻和虚弱A组比B组更加多发(P<0.05)。A组中,血红蛋白水平降低为1级或2级,1级和2级降低的比率分别为47.5% 和 5.8%,B组中仅2.5%患者发生1级降低。
结论:在未经治疗基因型1 HCV感染并无肝硬化患者中,以ABT-450/r-ombitasvir 和dasabuvir 加利巴韦林进行为期12周的多靶治疗方案具有高度有效性,较少发生治疗中止的情况

9   2014-12-18 16:54:18.787 针对未经治疗的基因型1或4慢性肝炎患者asunaprevir加PEG-干扰素α和三唑核苷的随机试验 (点击量:1)

背景和目的:asunaprevir是一种体外主动抵抗基因型1,4,5和6的选择性HCV NS3蛋白酶抑制剂。我们针对基因型1和4的慢性HCV评估了asunaprevir加PEG-干扰素α-2a和三唑核苷(pegIFN-2a/RBV)的作用。
方法:在这项2b期,双盲,安慰剂对照研究中,213名基因型1和25名基因型4未经治疗的成年患者按3:1随机分配到asunaprevir 200 mg或安慰剂加(pegIFN-2a/RBV)组中,每天两次。取得实验方案预期反应(PDR)的Asunaprevir接受者在第12周再次随机分组,在13-24周继续给予基于asunaprevir的三联治疗或安慰剂加pegIFN-2a/RBV 治疗。未取得PDR的患者和安慰剂接受者继续pegIFN-2a/RBV治疗直到第48周。主要疗效终点为在第4和12周(eRVR)和治疗后24周(SVR24)检测不到HCV RNA。
结果:大多数患者为男性(64.3%),白人(83.6%),无-CCIL28B基因型(71.3%)。在基因型1患者中,asunaprevir 与安慰剂相比,eRVR比分别为67%和6%。相应地,SVR24比为64%和44%。SVR24在基因型4患者中的比率为89%(asunaprevir)和43%(安慰剂)。皮疹和血液学副反应的比率在治疗组中相近。5名asunaprevir治疗的患者出现4级丙氨酸转氨酶升高,中断治疗(n=或继续给药(n=后被解决。
结论:在未经治疗的基因型1或4 HCV感染患者中,pegIFN-2a/RBV加入asunaprevir可改善反应率,并能良好耐受,伴有适当检测可控制的转氨酶升高。

10   2014-12-18 16:55:01.673 严重丙型肝炎病毒相关性混合冷球蛋白血症脉管炎的Peg-IFNα/三唑核甙/蛋白酶抑制剂联合疗法 (点击量:4)

为分析Peg-IFNα/利巴韦林/蛋白酶抑制剂联合疗法在难治性丙型肝炎病毒(HCV)-混合冷球蛋白血症(MC)脉管炎中的安全性和有效性,开展了包括30名HCV-MC患者[年龄中位数为59岁(53-59),57%为女性] 的前瞻性群组研究,Peg-IFNα/利巴韦林联合替拉瑞韦[375毫克,每天三次,共12周,(n )]或博赛泼维[800毫克,每天三次,共44周,(n )] 用药共48周。结果显示23名(76.7%)对抗病毒治疗无反应。在第72周,20名(66.7%) 为完全临床应答者并持续病毒学应答。冷球蛋白从0.45降至0 g/l (p<0.0001,C4水平从0.09 降至 0.14 g/l (p=017)。 与部分应答者相比,完全临床应答者发生紫癜的概率增加[16/20 (80%) vs 4/10 (40%), p=045],神经病变概率降低 [9/20 (45%) vs 8/10 (80%), p=12],在72周的随访中14名(46.6%)患者发生了严重副反应。28名(93.3%)患者接受了红细胞生成素治疗,14名 (46.6%)患者进行了红细胞输血,2名(6.6%)使用了粒细胞刺激剂。与严重副反应相关的基线因素包括肝纤维化(p=045)和低血小板数 (p=021)。以上结果表明Peg-IFNα/利巴韦林/蛋白酶抑制剂联合疗法对严重和/或难治性HCV-MC具有高度有效性,其代价是副反应常见。基线血小板数和肝纤维化可指导治疗的决定。