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2015年第3期(发布时间: Feb 26, 2016 发布者:肖宇锋)  下载: 2015年第3期.doc       全选  导出
1   2014-12-19 10:07:52.453 实验室培养的肝细胞提供了丙型肝炎感染模型 (点击量:2)

霍德华休斯医学院(HHMI)研究人员研发出人肝细胞体外培养的新方法,这有助于研发丙肝疫苗或治疗丙肝病毒感染。最新的美国国家科学院院刊(PNAS)的报告中称,科学家们已经复制出细胞的支持网络以及其他允许细胞在体内生存的因素。研究人员说他们的系统能够保证丙肝的持续感染,而丙肝是在世界上很多地区都是的主要公共健康威胁。细胞培养系统帮助研究者了解更多关于病毒感染肝细胞的过程,并且提高丙肝药物的临床前筛选效率。

2   2014-12-19 10:08:42.017 洛克菲勒大学的科学家研发出类人化的丙肝小鼠模型 (点击量:0)

洛克菲勒大学的科学家们和斯克里普斯研究所研发了第一个转基因类人化的小鼠丙肝模型,这一成就将使研究人员能够测试阻止丙肝病毒进入细胞的分子,以及潜在的候选疫苗。这一发现刊登在六月九日发行的自然杂志上。
在这项新的研究中,洛克菲勒的研究者和同事在斯克里普斯研究所测试了是否将这些先前发现的人类基因导入小鼠体内,将决定他们是否通过丙型肝炎病毒感染动物。研究人员比较了两组小鼠:一组表达两个基因,CD81和occludin,而第二组的小鼠是正常的。他们发现在小鼠肝脏中人CD81和人类occludin基因的表达使动物易感丙肝。普洛斯和他的同事们还开发了一种新的报告系统,使他们能够灵敏地检测活体动物中的丙型肝炎病毒感染。

3   2014-12-19 10:09:40.327 具有免疫活性的丙肝病毒的小鼠模型 (点击量:0)

使用最广泛的丙肝病毒感染的动物模型需要将人类肝细胞移植到免疫缺陷小鼠。的对于测试抗病毒药物这些老鼠十分有用,但免疫系统的缺失使动物模型不适用于研究其他类型的丙肝病毒疫苗和免疫治疗产品。现在,洛克菲勒大学的研究人员已经开发出一种具有免疫活性的、类人化的小鼠基因,可以限制丙肝病毒感染,虽然不能复制.
一家目前还保密的公司对这项技术的注册许可很感兴趣,目前研究人员正在与这家公司讨论评估丙肝病毒的抑制剂和疫苗。
洛克菲勒集团使用一个双管齐下的方法来开发模型:具有人类丙肝病毒的类人化的小鼠模型以及用一个敏感的丙肝病毒荧光素酶报告系统感染的动物模型。

4   2014-12-19 10:11:07.767 科学家研制出世界首个丙型肝炎病毒持续感染的动物模型 (点击量:0)

美国NIH的Harvey Alter在40年前首次描述了非甲非乙病毒性肝炎 (NANBH),美国Chiron公司的Michael Houghton团队27年前就克隆出丙型肝炎病毒(HCV)并推出HCV的检测技术,HCV诊断和治疗走了近半个世纪。尽管如此,由于HCV经血感染通常无症状,加上经济和医疗水平较低国家和地区的丙肝防控能力低,全球现有近2亿人、我国有逾4千万人携带HCV。慢性丙肝是导致肝硬化和肝癌主要凶手,HCV的大流行已成为现代文明社会公共卫生的巨大负担,人口健康的重大威胁。

  尽管慢性丙肝的抗病毒治疗效果显著,但用药毒副作用大,停药病毒又反弹,而新药的投放速度远赶不上病毒耐药变异株的出现,人类彻底清除HCV还只是个梦想。更令人担忧的是,像艾滋病毒一样,研发针对这类高度变异并能逃逸免疫杀伤的RNA病毒的疫苗难度很大。在过去的10年里,科学家一直探索HCV感染的动物模型。然而,HCV只感染人类和黑猩猩,人们试图建立的各种实验小鼠模型,要么HCV病毒无法复制,要么小鼠的免疫系统有缺陷,要么没有慢性丙肝的病理出现。因此,研发出HCV持续感染动物模型,用于探明HCV如何持续感染和造成肝损伤,用于疫苗和药物的研制。

  中国科学院武汉病毒研究所和生物物理研究所唐宏、陈新文研究组经过多年合作,大胆利用免疫系统完整的小鼠,成功研制出世界上首个丙型肝炎病毒(HCV)持续感染、完整反映HCV感染自然史和慢性病毒性肝炎进展的动物模型。相关研究成果于8月27日以封面论文在线发表在Cell Research 杂志上。

  参与研究的博士生陈继征指出,“这样的小鼠肝脏细胞上通过转基因技术表达了HCV进入肝细胞的两个受体分子CD81和OCLN,从病人血清中分离的HCV病毒能进入小鼠肝细胞并高度复制。小鼠肝脏和外周血均出现了病毒血症,并已经持续近2年”。更为诱人的是,另一位参与研究的赵洋助理研究员指出,“80%的小鼠都能被HCV持续感染,并出现了典型的HCV急性感染和慢性病理进展,包括感染后1个月出现的脂肪肝,3个月开始出现的肝纤维化,和6个月出现的肝硬化。这在其他动物模型中,包括黑猩猩,都是无法想象的”。另一位团队成员张超博士生补充道,“我们已经能在小鼠中观察到HCV是如何逃逸免疫系统,抗病毒药物又是如何降低病毒滴度了”。

  陈新文和唐宏指出,这项成果得益于科技部和中科院的大力支持,体现了武汉病毒所和生物物理所两个科研团队的精诚合作,体现了与吉林大学第一医院牛俊奇教授团队合作的优势。这个模型的成功,不仅为揭示丙肝的致病机制提供了迄今最先进的材料,而且将从根本上推动丙肝防治的疫苗和药物研发,将是中国科学家对威胁人类社会的重大传染疾病研究的重要贡献。

5   2014-12-19 10:11:55.377 研究人员为肝脏疾病研究研发了类人化的小鼠 (点击量:0)

临床前动物模型研发取得了期待已久的突破进展,标志着肝靶向病毒研究新时代的到来。每年全球至少有8亿人感染慢性疟疾、乙肝和丙肝,其中至少150万人会死亡。尽管在治疗和免疫接种方面已经有了显著进步,但仍存在不足之处,其中一个主要原因就是模型研究的不足。现在小鼠模型的建立为这些危及生命的疾病的研究和治疗开拓了一个新的时代。萨克生物研究学院最近成功的克服了“类人化”模式的两个障碍:能够提供充足的人类细胞用以研究乙肝和丙肝的工程鼠,并创造足够的动物。

6   2014-12-19 11:27:57.387 猪模型急性戊型肝炎感染中的定量蛋白质组学方法识别宿主因素 (点击量:0)

戊型肝炎病毒(HEV)会引起急性肝炎。在工业化国家,它是一种人畜共患疾病,猪是人类戊型肝炎病毒的主要保虫宿主。该病的发生率和严重程度是不定的,有可能是无症状的自限型感染,也可能是慢性感染或爆发性肝炎。由于缺乏细胞培养系统或小动物模型,HEV病毒的生命周期和病理过程仍然未知。对戊型肝炎病毒的发病机制、致病机理进行描述,对蛋白质组进行定量分析,以确定细胞因子和信号通路如何在急性猪感染模型中进行调制。分别对三组猪接种了不同菌株的猪HEV病毒用来评价发病机制中病毒所起的作用。肝样品进行了差异蛋白质组学分析、差异二维凝胶电泳,61个调制的蛋白质通过质谱进行鉴定。结果表明,三株HEV菌株在猪体内进行了相似的复制,它们调制了几个细胞途径,表明HEV病毒破坏了几个细胞过程,这可以解释疾病表达的各种类型。

7   2014-12-22 16:04:12.72 聚肌苷酸胞苷酸治疗引起高压注射小鼠模型干扰素相关的乙肝病毒清除 (点击量:0)

我们之前已经表明聚肌苷酸胞苷酸激活小鼠肝细胞来产生干扰素和抑制乙肝细胞的体外复制。因此,我们讨论了聚肌苷酸胞苷酸能否诱导体内乙肝病毒的清除。通过高压注射(HI)的慢性乙肝病毒复制小鼠模型的paav-hbv1.2为野生型和IFN-尾静脉α/βR、IFN-γ-和CXCR3缺陷的C57BL/6小鼠。十四天后HI质粒pAAV-HBV1.2,小鼠施用聚肌苷酸胞苷酸腹腔注射、肌肉注射或HI。在野生型C57BL / 6小鼠体内唯一的治疗方法聚肌苷酸胞苷酸由HI引起病毒清除。接受HI聚肌苷酸胞苷酸治疗的dpi感染小鼠40天内血清HBsAg消失,并且伴随着抗HBs抗体的出现。通过HI聚肌苷酸胞苷酸治疗HBV特异性T细胞和抗体应答均显著提高。HBV复制中间体和HBcAg的阳性肝细胞在肝脏中被消灭。聚肌苷酸胞苷酸的HI治疗诱导小鼠体内IFN的产生并增强了细胞因子水平,干扰素刺激的基因以及肝脏中T细胞标记物。综上所述,肝脏内HI聚肌苷酸胞苷酸的应用加强了先天和适应性免疫反应,并导致乙肝小鼠模型体内病毒的清除,揭示了慢性乙肝病人治疗中的潜在肝内Toll样受体3(TLR3)的活化。

8   2014-12-22 16:29:55.22 缺血/再灌注的肝损伤标准小鼠模型差异化的解决方案 (点击量:2)

由于实验的通用性,小鼠模型通常用于研究肝缺血/再灌注(I/R)损伤中相对于外科手术的功效,生物分子的病理生理学的作用以及细胞,并与肝脏疾病中的组织液相互作用。对于局部缺血后肝脏损伤的评估,通过常规临床化学和组织学测定的血浆丙氨酸转氨酶(ALT)和坏死细胞死亡的程度,通常被用作金标准参数。 干细胞坏死与血浆ALT水平之间存在很强的相关性。然而,在I/R小鼠模型的药物干预研究的发展过程中,已有的报告中相似的I/R模型损伤差别很大,甚至在很有经验的I/R研究团体中已有这种现象出现。因此本文主要用来提供经验证据的实验差异,解决他们的影响 ,并提供相应的建议。

9   2014-12-22 16:36:41.663 Mirtoselect,一种富含花青素的越橘提取物,能够减弱ApoE基因*3Leiden小鼠非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化相关的 (点击量:1)

背景与目的:花青素可能对脂质代谢和炎症有有益作用,并证明其具有在克制-应力和化学诱导肝损害模型中的保肝作用。然而,它们还不清楚能在多大程度上减弱人发病时的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。因此,我们研究了在疾病的平移模型标准化花青素富含萃取Mirtoselect上饮食诱导的NASH的影响。

方法:以西方型含胆固醇的饮食无(HC)或用0.1%(W / W)Mirtoselect(HCM)喂食ApoE*3Leiden小鼠20周,研究饮食诱导对NASH的效果。

结果:Mirtoselect减弱HC引起的脂肪肝,如观察到减少大的和小泡肝细胞脂质积累和减少肝脏胆固醇酯的含量。这种抗脂肪肝效应在肝脏局部抗炎作用,表现在降低炎性细胞簇和降低嗜中性粒细胞浸润的HCM。在分子水平上,HC-饮食显著诱导的促炎基因TNF,EMR1,CCL2,MPO,CXCL1和CXCL2肝表达而这种诱导是不太明显或显著HCM中下降。观察到HC诱导促纤维化基因类似的淬火效果,病理证实ACTA2和COL1A1和Mirtoselect的抗纤维化作用。许多促炎症和促纤维化参数的肝内游离胆固醇水平呈正相关。 Mirtoselect显著减少积累和肝内游离胆固醇结晶,提供了一个能观察到保肝作用可能的机制。

结论:Mirtoselect削弱NASH的发展,减少肝脏脂质蓄积、炎症和纤维变性,可能是由减少积累的肝内游离胆固醇结晶相关的局部抗炎作用介导的。

10   2014-12-25 15:54:18.393 PLOS病原体:乙肝感染的土拨鼠模型中,原发性血清阴性但有明显的分子状态嗜肝病毒感染肝脏,并诱发肝癌 (点击量:4)

嗜肝DNA病毒在非常低的剂量时,土拨鼠无症状并且血清学检测不到,但显而易见具有分子持续感染。这个初级隐匿性感染(POI)优先接合免疫系统,并在抗病毒抗体缺失的情况下启动病毒特异性T细胞应答。研究目的是确定POI随时间是否可能最终导致在血清学上可识别的感染和肝炎,以及哪些(如果有)和它的病理学结果。