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2016年第4期(发布时间: Jul 6, 2016 发布者:李永洁2)  下载: 2016年第4期.doc       全选  导出
1   2016-07-05 16:21:30.263 氧化应激在胰岛β细胞功能障碍中的作用 (点击量:3)

意义:代谢综合征是2型糖尿病(T2D)的常见的前征疾病,即是目前影响全世界的~8%成年人的疾病。胰腺β细胞功能障碍和损失是中央的疾病过程,虽然背后的分子机制的认识仍然是零碎的。最近进展:营养物质,包括葡萄糖和脂肪酸,和β细胞的随后过度刺激的供过于求,被认为是在T2D胰岛素分泌失败的一个重要因素。缺氧最近也被牵连β细胞损伤。越来越多的证据指向氧化应激在这两个过程中起作用。虽然生产的活性氧(ROS)的自增强的线粒体呼吸与葡萄糖和其他燃料刺激期间的效果,抗氧化防御基因的表达是在β细胞中异常地低(或不允许)。关键问题:有代谢综合征和高血糖并非所有科目继续发展全面的糖尿病,这意味着在基因 - 环境相互作用疾病风险具有重要作用。在SLC30A8轨迹常见风险等位基因,编码β细胞颗粒锌转运ZnT8,藏可能影响细胞内锌离子浓度,从而易感性缺氧和氧化应激。未来的方向:正常的β细胞功能,而不是总质量损失,越来越多地认为是糖尿病胰岛素分泌受损的主要推动力。

2   2016-07-05 15:47:57.003 使用Empagliflozin2型糖尿病患者的心血管事件—荟萃分析 (点击量:3)

T2DM患者每日一次Empagliflozin 10毫克或25毫克,对患者在低/中和高的CV风险的有效性和安全性进行分析。疑似心血管事件进行前瞻性裁决。主要终点是心血管死亡,非致死性心肌梗死(MI),非致死性卒中和不稳定心绞痛住院(4点主要不良心血管事件[MACE])的组合。次要终点是心血管死亡的复合,非致死性心梗,非致死性卒中(3点MACE)。共有3835名患者接受安慰剂和7457接受Empagliflozin。365(9.5%)接受安慰剂的患者和635(8.5%)接受Empagliflozin患者发生4项MACE(危险比Empagliflozin与安慰剂0.86 [95%CI 0.76,0.98])。307(8.0%)接受安慰剂患者和522(7.0%)接受Empagliflozin发生3项MACE(危险比empagliflozin与安慰剂0.84 [95%CI 0.73,0.96])。从8项随机临床试验,涉及11292 2型糖尿病患者在低/中或高心血管风险的随机试验数据的荟萃分析,与安慰剂相比较,Empagliflozin与4项MACE或3项MACE风险降低有关。

3   2016-07-01 14:48:47.813 上皮 - 间质转化和肾脏纤维化的其他新机制 (点击量:3)

肾脏纤维化是慢性肾脏疾病的不可避免的结果。它是一个复杂的现象通过不同的细胞成分和信号通路的复杂网络之间的相互作用,它们共同导致的肾功能和疤痕组织替代肾实质损失管辖。一个巨大的努力,最近已了解导致肾脏纤维化的细胞和分子机制。这个过程的蜂窝主角包括肌纤维母细胞,肾小管上皮细胞,内皮细胞和免疫细胞。我们在这里讨论的最近的研究结果,其中包括局部上皮至间质转变(EMT),在发起和组织纤维化和慢性肾脏病(CKD)的发展。这些机制的深刻理解将允许有效的治疗方法的发展。

4   2016-06-30 14:17:05.467 综合网络分析揭示一个甘露血浆水平与胰岛素抵抗之间的关联 (点击量:0)

通过分析细胞特异性整合网络(INS)通过合并基因组范围的代谢,转录调控和蛋白 - 蛋白相互作用网络。我们进行了全基因组的转录分析,以确定在肝全局基因表达的变化和从肥胖受试者接受减肥手术3脂肪组织和整合这些数据转换成特定于小区的插件。我们发现在肥胖受试者中甘露糖代谢调节紊乱和由瘦和肥胖受试者的血浆中检测的甘露糖水平验证了我们的预测。我们观察到的血浆水平的甘露,BMI和胰岛素抵抗(IR)之间的相关性显著。我们还测量了受试者血浆甘露糖含量在增加两个不同的组群,并观察到,增加血浆甘露水平与IR和胰岛素分泌有关。

5   2016-06-29 16:45:15.713 以社区为基础的他汀类药物和2型糖尿病患者血糖之间的剂量 - 反应关系 (点击量:0)

尽管他汀类药物可能会在2型糖尿病患者血糖增加,现有的数据从单剂量干预试验或研究,没有调整在降血糖治疗伴随的变化。从患者I(FDS1)和II(FDS2)和稳定的糖尿病治疗前后开始他汀类药物进行了分析弗里曼特尔糖尿病研究阶段提供真实的数据,涵盖常用的他汀类药物种类和剂量,糖化血红蛋白的数据。他汀类药物治疗的强度分为低,中,高的基础上有类似血清低密度脂蛋白胆固醇降低的影响组内剂量方案。在335资格FDS1和FDS2患者的汇总分析,有HbA1c的低强度组没有变化(0.04%或0.4毫摩尔/摩尔; = N 159,P = 0.40),但平均0.26%(2.8毫摩尔/摩尔)的中等强度组(n = 185,P = 0.022)和1.05%更大平均增加(高强度组(n = 11,P = 0.023)的11.5毫摩尔/摩尔)增加增大。这些现实生活中的数据表明他汀类药物治疗强度,并且具有潜在的临床意义血糖之间的剂量 - 反应关系。

6   2016-06-28 15:00:57.947 胰高血糖素样肽-1的心血管生物学 (点击量:1)

胰高血糖素样肽1,在肠内分泌细胞主要产生的,控制通过胰岛激素的分泌,胃肠运动,和食物摄取的调节葡萄糖代谢和能量平衡,使GLP-1受体的发展(GLP-1R)激动剂用于治疗糖尿病和肥胖症。 GLP-1也作用于免疫系统抑制炎症,和GLP-1R信号传导在多种组织的影响在健康和疾病的心血管功能。在这里,我们检查GLP-1和临床批准的GLP-1R激动剂如何啮合影响患心血管疾病的危险性的机制。我们讨论GLP-1R激动剂如何修改炎症,心血管生理学,病理生理学和在正常和糖尿病动物通过直接和间接的机制和审查人类研究说明联GLP-1R信令糖尿病心血管并发症的修改机制。风险和GLP-1R激动剂的好处最近的数据表明GLP-1R激动剂毫不逊色于心血管事件的高风险修改糖尿病患者预后的光被更新。

7   2016-06-21 09:53:38.783 Maf1,一个新型的RNA与脂代谢相关联的PTEN 靶标 (点击量:2)

PTEN是一个关键的肿瘤抑制的失调导致代谢性疾病和癌症。如何对这些疾病是在分子水平上连结知之甚少。 MAF1是连接PTEN的镇压与肿瘤抑制功能细胞内脂质蓄积能力的新目标PTEN。 MAF1压抑个rRNA和tRNA基因的抑制生物合成能力和恶性转化的表达。最近的研究表明,MAF1还控制细胞内的脂质蓄积。在动物模型中,RNA聚合酶I-的失调和III依赖性转录,和个rRNA和tRNA的随后的上调,导致改变脂质代谢和储存。总之,这些结果确定RNA和脂类代谢之间的连接意外可能有助于解释肥胖与癌症之间的强烈联系。MAF1代表脂质代谢和肿瘤之间的一种新型的链接,这两种疾病之间的强关联提供了分子解释。

8   2016-06-15 14:15:53.287 Dapagliflozin在2型糖尿病青少年中的药代动力学和药效学 (点击量:1)

试验目的是为了评估Dapagliflozin对于年龄10-17岁的2型糖尿病(T2DM)少年患者的安全性、药物动力学(PK)/药效学(PD)。患者被随机达帕格列净2.5,5或10mg的单剂量口服。个别患者的PK特性通过非房室方法得出的。尿葡萄糖排泄(UGE),空腹血糖(FPG)和易于吞咽的也评价。总共有24例,平均(范围)体重99.7(61.5-169.5)收到公斤dapagliflozin的。达帕格列净口服给药(平均时间最大血浆浓度~1.5 h)和全身暴露后迅速吸收,达帕格列净及其3-O-葡萄糖醛酸代谢物似乎与剂量成比例。平均24小时UGE以剂量相关的方式(52.8,62.4 89.0克的2.5,5和10毫克组,)增加了。平均空腹血糖浓度(分别为6.9,6.2和6.8毫摩尔/升2.5,5和10毫克组,)为第2天各剂量组低于他们在1天(9.5,8.5和8.2毫摩尔/升用药前2.5 ,5和10毫克组,分别)。六例(25%)经历了≥1不良事件(AE),然而,没有剂量相关模式。所有的不良事件仅发生一次,其中多数是强度较轻。几乎所有的患者(n = 23; 95.8%)报告了Dapagliflozin的片剂容易吞咽。Dapagliflozin的耐受性良好,在本儿童人群,没有显著安全性结果。 PK / PD特征相似的那些与2型糖尿病的成年人观察到的,从而支持这一假设相同达帕格列净剂量作为成人用可在未来的第三阶段儿科研究进行评估。

9   2016-06-08 14:36:36.79 新型重组瘦素为脂肪代谢障碍综合征提供潜在治疗方案 (点击量:4)

重组瘦素提供了脂肪代谢障碍(LD)综合征可行的治疗方案。然而,由于重组瘦素的血浆半衰期较短,瘦素替代疗法需要每日皮下(S.C.)注射至少一次。近期,有研究表明使用PASylation 技术可优化重组瘦素的半衰期,提供了脂肪代谢障碍(LD)综合征可行的的治疗方案。长效型重组瘦素采用了基因融合的手段,片段中嵌入了由600个脯氨酸、丙氨酸和丝氨酸组成的残基肽,其增大了流体动力学面积,因此阻碍了肾的过滤。

2016年6月7日在《DIABETOLOGIA?》刊登了一项有关长效型重组瘦素的动物实验。该动物实验使用共轭亚油酸诱导C57BL/ 6J小鼠成为脂肪代谢障碍模型。使用血浆胰岛素水平,胰岛素耐受性,组织学肝切片,能量消耗,能量摄入和身体组成等指标评估长效型重组瘦素的疗效。实验结果表明,在雌性小鼠队列中,每3天进行4 nmol长效型重组瘦素皮下注射成功缓解了由共轭亚油酸诱导的脂肪代谢障碍。但是使用同等剂量的未经修饰的重组瘦素没有显著疗效。在雄性小鼠队列中,单次皮下注射长效型重组瘦素不影响能量消耗,但可抑制食物的摄入量,优化能量消化,改善其代谢障碍。长效型重组瘦素显示出了良好的药理特性,提供了脂肪代谢障碍(LD)综合征可行的的治疗方案。

10   2016-06-06 15:47:02.223 RNA结合蛋白CUGBP1在小鼠中通过磷酸二酯酶3B的激活调节胰岛素分泌 (点击量:1)

CUG结合蛋白1(CUGBP1)是一种多功能的RNA结合蛋白,在几个阶段包括翻译,脱腺苷和选择性剪接,以及RNA稳定性调节RNA加工。最近的研究表明,CUGBP1可代谢紊乱发挥作用。我们的目的是审查通过GAIN-和失功能实验及其在胰腺内分泌功能的作用,并进一步破译分子机制。其中2型糖尿病诱导高脂饮食的小鼠??模型(HFD;来自脂肪的60%的能量)和小鼠上的标准食物饮食(来自脂肪的10%的能量)进行了比较。胰腺特异性表达CUGBP1和击倒小鼠产生。磷酸二酯酶亚型3B(PDE3B)3'非翻译区(UTR)的不同长度进行克隆对荧光素酶报告分析。用于凝胶移位实验纯化CUGBP1蛋白。CUGBP1存在于啮齿动物胰岛β细胞系;它在糖尿病小鼠的胰岛表达。与对照小鼠相比,葡萄糖负荷后的血浆胰岛素水平显著降低和葡萄糖清除率与胰腺特异性CUGBP1过度表达的小鼠中大大延迟;在胰腺特异性敲除CUGBP1相反的结果获得。葡萄糖和胰高血糖素样peptide1(GLP-1)刺激胰岛素分泌时CUGBP1表达小鼠胰岛被显著衰减。这与在细胞内cAMP水平强烈下降有关,指向为cAMP的PDE的潜在作用。 在PDE3抑制剂cilostamide的存在下,葡萄糖和GLP-1刺激胰岛素分泌不再由CUGBP1过度降低。类似CUGBP1,PDE3B糖尿病小鼠的胰岛被过度表达。本研究的结论是CUGBP1是通过激活PDE3B胰岛素分泌的关键调节剂。抑制此蛋白质可能提供用于治疗2型糖尿病的潜在策略。

11   2016-05-27 16:54:18.21 DYRK1A:糖尿病胰岛移植中一个有潜能的药物靶标 (点击量:5)

有关DYRK1A多种其它激酶存在,这如由Dirice等描述也通过抑制5-IT。 如果这些相关激酶在β细胞的蛋白质水平表达这将是有趣的调查,如果他们参与了5-IT观察促有丝分裂作用。此外,DYRK1A已与许多其它生物功能,包括神经过程,尤其是在唐氏综合征的环境中。的相关性,使用DYRK1A的条件消融小鼠最近的一份报告表明,DYRK1A控制淋巴细胞分化。对于应用程序作为一种降糖药,该化合物需要进一步的优化后的研究,以全面解决用药安全。然而,目前的研究结果已经在保证基于胰岛移植治疗糖尿病测试DYRK1A抑制剂。例如,5-IT可以在体外施加到人胰岛其移植后迫切刺激β细胞增殖和提高功能性。这些抑制剂还可以加入以增加在从干细胞衍生的以改善后续胰岛移植的成功的最终目标的胰岛β细胞密度和功能。