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2015年第1期(发布时间: Nov 16, 2015 发布者:肖宇锋)  下载: 2015年第1期.doc       全选  导出
1   2015-11-16 11:34:52.747 中药治疗:拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者联合中药治疗可降低死亡率 (点击量:10)

我国台湾中国医药大学药学院Tsai等研究表明,联合应用中药治疗,可使接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者的死亡率显著降低。

  该项队列研究从台湾全民健康保险医疗保健系统纳入年龄为20岁或以上、应用拉米夫定治疗的CHB患者共1037例,其中506例(49%)患者应用中药治疗,中位数治疗时间为2.4年,另有531例患者未应用中药治疗。中位数随访时间为5.3年,结果有21例应用中药的患者和67例未应用中药的患者发生死亡。对其他因素进行校正后,和未应用中药的患者相比,应用中药患者的全因死亡率显著降低(HR=0.45,95%CI:0.27-0.76),对应用加味逍遥散的亚组患者进行分析的结果相似,全因死亡率较未应用中药者显著降低(HR=0.26,95%CI:0.08-0.83)。该研究的局限性为未能记录关于病毒学和生化的详细信息,并且未能分析中药对肝脏相关死亡率的效果,需要进一步的随机对照试验进行验证。

2   2015-11-16 11:31:45.157 免疫治疗:GS-9620有望成为慢性乙型肝炎治疗新药 (点击量:14)

新西兰奥克兰大学Gane等评估了慢性乙型肝炎(CHB)患者口服Toll样受体-7激动剂GS-9620的安全性、药代动力学和药效动力学,由于Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫功能,研究者认为GS-9620有望成为治疗CHB的新型药物。

  在2项双盲、同样设计的1b期试验中,49例初治和51例病毒学抑制的CHB患者按照5:1随机分组,接受剂量为0.3 mg、1 mg、2 mg、4 mg的GS-9620或安慰剂,单次量给药,或者相隔7天,作为2次量给药。74%的患者为男性,基线时75%为HBeAg阴性。药效动力学评估包括检测外周干扰素(IFN)-刺激基因15(ISG15)的mRNA表达、血清IFN-γ诱导蛋白10以及血清IFN-α水平。研究者观察到58%的患者经历1次或以上的不良事件,均为轻到中度,最常见者为头痛,没有患者因为不良事件停止治疗。口服GS-9620可短暂诱导患者的外周ISG15基因表达,呈剂量依赖性,在用药48小时之内达到峰值,7天内恢复至基线水平。GS-9620的应用剂量、HBeAg阳性以及HBsAg较低水平与ISG15反应呈独立相关。在各个时间点,大多数患者(88%)未检出显著的全身IFN-α水平或相关症状。

3   2015-11-16 11:25:33.61 无干扰素(IFN)的新型治疗方案可有效治疗包括肝硬化的HCV感染患者 (点击量:6)

研究者对基因1型HCV感染患者采用了每日两次、全部口服的DCV-TRIO联合治疗方案[包括daclatasvir(一种NS5A抑制剂)、asunaprevir(一种NS3蛋白酶抑制剂)和beclabuvir(一种非核苷类NS5B抑制剂)],疗程为12周,研究观察后发现应用无干扰素(IFN)的新型治疗方案,均可获得较高的持续性病毒学应答(SVR)率。

  美国圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的Fred Poordad等对312例初治患者和103例经治患者应用DCV-TRIO治疗的SVR率进行了评价,在治疗结束后第12周时,91.3%的患者(95%CI:88.6%~94.0%)获得SVR,初治患者和经治患者的SVR率分别为92.0%(95%CI:89.0%~95.0%)和89.3%(95%CI:83.4%~95.3%),两组的SVR率差异无统计学意义。1例患者于治疗结束后3周时死亡,但是,认为死亡与该研究无关。

  美国北卡罗来纳杜克大学医学中心的Andrew J. Muir等对包括肝硬化的112例初治患者和90例经治患者应用DCV-TRIO方案的效果进行了评价。在治疗前,研究者根据基因型(1a vs. 1b)对患者进行分层,将患者随机分组至单用DCV-TRIO或者DCV-TRIO联合利巴韦林。  单用DCV-TRIO方案的患者治疗结束后12周时,初治患者的SVR率为93%(97.5%CI:85.4%~100.0%),经治患者的SVR率为87%(97.5%CI:75.3%~98.0%)。接受DCV-TRIO联合利巴韦林方案治疗的患者的SVR12率稍高于单用DCV-TRIO者,初治组和经治组患者的SVR率分别为98%(97.5%CI:88.9%~100%)和93%(97.5%CI:85.0%~100.0%)。3例严重不良事件和治疗有关。

这两项研究进一步丰富了全口服、无IFN治疗方案的研究,不仅是无显著肝病的初治患者,还包括经治患者以及肝硬化患者,丙型肝炎的管理已经发生革命性变化。但是,想要清除病毒,尚有许多问题需要解决,包括基于种族的研究、终末期肝病或接受血液透析等难治性患者的治疗、新型治疗药物的可及性以及支付能力、如何提高生活质量以及成本效益等。

4   2015-11-16 11:23:43.973 BLU-554:HCC特定基因亚组患者的新治疗药物 (点击量:7)

美国Hagel等 在一项临床前研究中,确定了一种治疗HCC的候选药物--BLU-554的有效性。该药物是小分子纤维母细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂,有望用于治疗基因组定义的FGFR4通路异常的亚组患者,此类患者占HCC患者的30%。在临床前研究中,BLU-554较其他靶向FGFR家族的酶更为强效、精准选择性靶向抑制FGFR4。研究发现,BLU-554在FGFR4信号通路相关的肝癌模型具有显著的抗肿瘤活性。这一研究为HCC患者的治疗提供了新的可能途径。

5   2015-11-13 14:46:17.883 儿童HCV患者PegIFNα-2a±利巴韦林治疗后的SVR长期持久 (点击量:1)

美国约翰霍普金斯大学医学院Schwarz等的一项研究表明,慢性丙型肝炎(CHC)儿童患者应用聚乙二醇干扰素(PegIFN)α-2a±利巴韦林(RBV)治疗后获得的持续病毒学应答(SVR)长期持久,与非IL28B CC基因型患者相比,IL28B CC基因型患者的SVR率更高。

  该项前瞻性、多中心、长期随访(LTFU)研究纳入之前应用PegIFNα-2a±RBV治疗的38例儿童患者的PEDS-C试验中,治疗结束后5年(平均5.6年,范围4.1-6.6年)和6年(平均6.6年,范围5.1-7.7年)时,进行2次研究随访,包括标准化的病史采集、体格检查和实验室检查,对SVR的长期持久性以及IL28B基因型和治疗应答之间的关联进行评估。

  结果显示,LTFU队列可代表最初的PEDS-C队列,因为两个队列的基线和治疗特征均有可比性。在PEDS-C试验期间,38例参与者中的21例获得SVR(应答者),17例未获得SVR(无应答者)。在LTFU期间(获得SVR后4.4-7.0年),所有21例应答者维持HCV RNA检测不出,而无应答者则持续检出病毒血症。IL28B CC基因型患者的SVR率为67%,相比之下,非CC基因型患者的SVR率仅为30%。

6   2015-11-11 14:42:27.543 TDF可有效治疗多药耐药的慢性乙型肝炎患者 (点击量:1)

土耳其科克大学医院Baran等研究发现,对感染多药耐药HBV毒株或既往阿德福韦酯(ADV)治疗失败的慢性乙型肝炎(CHB)患者应用替诺福韦酯(TDF)治疗后,尽管患者的完全病毒学应答率(CVR,HBV DNA<20 IU/ml)稍有降低,但仍然非常有效。

  该研究纳入165例核苷酸(类)似物(NA)初治或既往应用ADV治疗失败的CHB患者,(男性患者118例,平均年龄42±12岁,64例为HBeAg阳性),其中105例NA初治、32例对ADV应答不佳(ADV-S)和28例对ADV耐药(ADV-R)的患者(均为多药耐药),给予TDF治疗至少6个月(平均疗程为29±14个月),在基线时、第一年内每3个月以及然后每6个月,进行生化和病毒学检测,主要转归为CVR率,应用多元Cox比例风险模型,分析与CVR独立相关的因素。结果显示,NA初治组、ADV-S组和ADV-R组于治疗第12个月时的CVR率分别为65%、75%和58%,第24个月的CVR率分别为77%、87%和79%,第36个月的CVR率分别为83%、94%和79%。

7   2015-11-11 14:44:12.983 TDF单药治疗难治性慢性乙型肝炎患者安全有效 (点击量:3)

韩国首尔蔚山大学医学院Lim等的一项研究表明,对阿德福韦酯(ADV)耐药、多种药物治疗失败的难治性慢性乙型肝炎(CHB)患者,应用替诺福韦酯(TDF)单药治疗与应用TDF加恩替卡韦(ETV)联合治疗同样有效,获得的病毒学应答率相似,治疗达96周时的安全性良好。

  该项多中心试验纳入对ADV耐药、血清HBV DNA水平>60 IU/mL的CHB患者,随机分组,接受TDF(300 mg/d)单药治疗(n=50)或TDF+ETV(1 mg/d)联合治疗(n=52)48周,两组中完成48周治疗的所有患者继续接受TDF单药,额外治疗48周。两组患者的基线特征具有可比性,中位数HBV DNA水平为3.38 log10 IU/mL,均存在对ADV耐药变异HBV:rtA181V/T和(或)rtN236T。第48周时,两组患者自基线的平均HBV DNA水平变化无统计学差异;第48周和第96周时,两组患者达到HBV DNA<15 IU/mL的比例亦无统计学差异。

  治疗至96周,两组中分别有1例和2例患者发生病毒学突破,均为用药依从性差所致。第96周时,两组中分别有5例和2例患者保持基线时的耐药变异。治疗期间,没有患者发生额外的耐药变异,两组的安全性情况相似。  

8   2015-11-11 14:41:00.417 ETV可用于治疗儿童慢性乙型肝炎患者 (点击量:2)

美国波士顿儿童医院Jonas等的一项III期随机研究表明,应用恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙型肝炎(CHB)儿童患者,具有强效的抗病毒效果,安全性良好。

  研究共纳入180例患者,按照2:1的比例随机分组,接受ETV或安慰剂治疗。基线时的中位数年龄为12岁,年龄为2-6岁、6-12岁和12-18岁的患者比例分别约为25%、25%和50%。ETV治疗组患者第48周时的主要终点(HBeAg血清学转换和HBV DNA <50 IU/mL)发生率显著高于安慰剂组[24.2%(29/120)vs. 3.3%(2/60),P=0.0008]。此外,48周时, ETV治疗组和安慰剂组相比,HBV DNA <50 IU/mL、丙氨酸氨基转移酶复常和HBeAg血清学转换等关键次要终点的应答率均显著较高。在随机分组至ETV治疗的患者中,48周和96周之间的所有疗效终点发生率均增加,包括病毒学抑制率从49%增加至64%。

  应用ETV治疗1年和2年时,累积耐药发生率分别为0.6%和2.6%。与应用安慰剂相比,患者对ETV的耐受性良好,未观察到不良事件或生长变化的差异。

9   2015-11-11 14:40:11.463 NA治疗慢性乙型肝炎ETV肾功能影响最低 (点击量:2)

台湾长庚大学医学院Tsai等 在一项关于核苷(酸)类似物(NA)治疗慢性乙型肝炎(CHB)的安全性及有效性的比较研究中发现,替诺福韦酯(TDF)治疗可能导致CHB患者估算的肾小球滤过率(eGFR)减退,而应用替比夫定(LdT)治疗与eGFR的改善有关,应用恩替卡韦(ETV)治疗患者的eGFR无显著变化。而TDF组患者治疗2年时的累积病毒学突破率为0%,ETV组治疗7年时的累积病毒学突破率为3.4%,而LdT组治疗5年时的累积病毒学突破率为22.9%。由于肝硬化和病毒学突破与发生肝细胞肝癌的风险增加独立相关,而LdT组患者的累积病毒学突破率较高,兼顾到病毒学突破率较低以及没有对肾功能的不良影响, ETV可作为3种药物中的最佳选择。

10   2015-11-11 14:37:35.807 ETV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎经治患者与初治患者的疗效相似 (点击量:5)

台湾慈济大学医学院Tseng等 的一项多中心回顾性研究表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者应用恩替卡韦(ETV)治疗,经治患者与初治患者的病毒学应答和HBeAg转阴率均相似。

  该研究纳入ETV(0.5 mg/d)治疗1年以上的HBeAg阳性CHB患者,包括248例初治患者和48例经治患者,70.5%为男性,平均年龄40.5岁,对初治患者和经治患者的HBV DNA未检出率、HBeAg转阴率和病毒学突破率进行比较。ETV治疗的中位时间为27.3个月,初治患者和经治患者的HBeAg转阴率分别为41.9%(104/248)和45.8%(22/48),基线时的血清HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平为HBeAg转阴的独立预测因素(P值分别为0.01和0.04)。两组患者在任何时间点的HBV DNA未检出率和HBeAg转阴率的差异均无统计学意义。  

11   2015-11-16 11:22:07.567 DAA与入胞因子抑制剂联合治疗可防止治疗期HCV耐药变异株突破 (点击量:2)

比利时根特大学Vercauteren等研究发现,直接作用抗病毒药物(DAA)与一种以宿主为目标的入胞因子抑制剂联合应用,可以控制耐药相关变异株(RAVs)在肝内扩散。

  研究中用临床相关的HCV 1b基因型非实验室病毒株建立感染模型,小鼠在病毒血症期含大量变异病毒株(准种)。用高分辨率新一代测序技术监测RAVs。用DAA[蛋白酶抑制剂西鲁瑞韦(ciluprevir)]单药或与入胞因子抑制剂(抗B类I型清道夫受体抗体mAb1671) 联合应用进行治疗。结果表明,HCV感染小鼠接受DAA单药治疗后,在治疗期间很快发生病毒大量增殖。对HCV病毒蛋白酶结构域的深度测序证实,病毒反弹时出现了耐药突变。相反, DAA与入胞因子抑制剂联合治疗组,尽管一些小鼠也可检出RAVs,但无一例发生治疗期间的病毒大量增殖。该策略可防止DAA治疗过程中RAVs反弹所致的治疗失败,这对于难治性丙肝患者具有重要意义,可望进一步提高治疗应答率。

12   2015-11-13 14:44:34.407 基因1b型HCV肝硬化患者应用DAA联合治疗12周的SVR率为100% (点击量:6)

加拿大多伦多大学、多伦多肝病中心Feld等 的一项研究表明,基因1b型HCV感染的代偿期肝硬化患者对ombitasvir/paritaprevir/ritonavir和dasabuvir治疗12周方案的耐受性良好,停止治疗后12周时的持续病毒学应答(SVR12)率高达100%。

  该项研究纳入基因1b型HCV感染的代偿期肝硬化初治和聚乙二醇干扰素/利巴韦林经治患者,主要纳入标准为血红蛋白 10 g/dL、白蛋白 2.8 g/dL、血小板计数 25 × 109/L、肌酐清除率 30 mL/min以及Child-Pugh积分?6。应用ombitasvir /paritaprevir /ritonavir(25/150/100 mg,每日一次)和dasabuvir(250 mg,每日2次)治疗12周,通过SVR12(HCV RNA<25 IU/mL)率评估疗效,对接受研究药物的所有患者进行疗效和安全性评估。结果显示,所有60例患者均完成治疗,SVR12率为100%(95% CI:94.0 - 100%)。最常见的不良事件为乏力(22%)、腹泻(20%)和头痛(18%),只有1例患者(1.7%)发生严重不良事件,很少观察到实验室异常,并且无临床意义。